肺癌是全球最常见的致死性恶性肿瘤之一,其发病率呈逐年上升趋势,其中约80%~85%为非小细胞肺癌(NSCLC)。多数NSCLC患者就诊时已处于不可切除的局部晚期或远端转移阶段。目前,传统的化疗对于NSCLC的治疗已经达到瓶颈期,但随着对分子遗传学认识的不断增强,NSCLC被细分为不同的分子亚型,并由此诞生了各类分子靶向治疗药物,靶向治疗也应运而生。
随着研究的不断深入,越来越多的驱动基因被发现,肺腺癌的突变图谱也逐渐呈现在临床治疗面前[1]。
肺癌驱动基因的突变频率
除了大家熟知的第19和21外显子突变发生频率占至少90%以外,还有10%的突变发生在其不常见的位点,属于罕见突变。随着二代测序技术的运用,EGFR 18-21外显子区不常见突变位点的发现几率也越来越高,如EXON18 G719突变(3%)、EXON20插入突变(4%)、T790M突变以及EXON21 L861突变(2%)等。对于EGFR不常见突变的治疗策略,已有相关的研究报道[2],汇总于下表:
Exon | 突变类型 | 推荐治疗 | 证据类别 |
Exon18 | G719X | 首选化疗 | 临床研究 |
E709X | Afatinib | 临床研究TTF 12.2个月 |
L861Q | Afatinib | 临床研究[2]ORR56.3%,mPFS 8.2个月,OS 17.1个月 |
Exon19 | 插入突变 | 可选Gefetinib,Erlotinib,orAfatinib | 个案报道 |
Exon20 | 插入突变 | 首选化疗 | 临床研究ORR of EGFR-TKI约10%,PFS约2.5个月 |
A763_Y764insFQEA | 可选一代 EGFR-TKI | 个案报道 |
S7681突变 | Afatinib | 临床研究 |
De novo T790M突变 | Osimertinib | 临床研究 |
C797S | 化疗 | 个案报道与Osimertinib耐药有关 |
HER2突变最常发生于19和20外显子,在NSCLC中发生率是1%-3%,如19外显子与20外显子的插入突变,它的优势人群为女性不吸烟的腺癌患者。对HER2突变患者的治疗策略,目前没有太多的数据支持,可以尝试Afatinib的治疗,或者入组临床试验。
治疗推荐 | 循证医学证据 |
一线铂类为基础双药化疗或临床研究 | - |
二线单药化疗 | - |
二线曲妥珠单抗联合单药化疗 | 回顾性研究 |
二线Afatinib | 回顾性研究 |
入组临床研究如: Neratinib Temsirolimus(初步有效率33%,Dacomitinib有效率12%等) | NCT01827267等 |
BRAF是KRAS通路下游基因,其突变可激活MAPK通路。BRAF突变在肺癌中的发生率约为2%,其优势人群为吸烟的腺癌患者,对化疗预后差。存在BRAF基因突变的患者可以尝试BRAF抑制剂Vemurafenib、Dabrafenib的治疗。
治疗推荐 | 循证医学证据 |
一线铂类为基础双药化疗或临床研究 | - |
二线单药化疗 | - |
二线BRAF抑制剂Vemurafenib | 临床研究ORR 42%, mPFS 7.3个月 |
二线BRAF抑制剂Dabrafenib | 临床研究 ORR33%, mPFS 5.5个月 |
二线MAPK通路抑制剂联合 (Dabrafenib Trametinib) | 临床研究ORR 63% |
ROS1易位/重排在NSCLC中发生率约为1%,肺腺癌中报道0.6%-2%。其优势人群为不吸烟的女性腺癌患者。对存在ROS1易位/重排的患者一线可首选克唑替尼进行治疗。
治疗推荐 | 循证医学证据 |
一线铂类为基础双药化疗或临床研究 | - |
一线可首选克唑替尼 | 临床研究 |
二线首选克唑替尼 | 临床研究 |
二线单药化疗 | - |
RET易位/重排在NSCLC中发生率为1%-2%,其优势人群为年轻的不吸烟的腺癌或腺鳞癌患者。对存在ROS1易位/重排的患者,多靶点TKI初显疗效,目前多处于I-II期临床研究阶段,如Vandetanib,Cabozantinib,Sorafenib等。
治疗推荐 | 循证医学证据 |
一线铂类为基础双药化疗或临床研究 | - |
二线单药化疗 | - |
二线Vandetanib | 临床研究 |
二线Cabozantinib | 临床研究 |
其他多靶点TKI:Sorafenib等 | 临床研究 |
靶向药物的不断涌现为临床患者提供了越来越多的治疗选择,极大的改善了患者预后,延长了患者的生存,因此,靶点或者靶基因的临床研究引起了临床专家的极大关注。对于罕见突变的未来研究模式,临床专家建议在二代测序的基础上进行伞式或者篮式研究,加速临床研究进度,加快新药物的开发和利用。
在二代测序技术越来越多地应用于临床实践的过程中,能够发现许多突变频率很低的变异,尤其是与疗效密切相关的低频突变,那么对于发现的这类突变,应该如何应对呢?临床专家给出以下几个方面的建议:
利用尽可能足够的标本、引入尽可能灵敏的检测手段;
利用活检等小标本检测,阳性结果应给予有效的靶向治疗;
手术大标本,整体检测低频变异可考虑首选常规化疗或靶向与化疗联合进行;
同时存在两种及两种以上变异,针对高频变异治疗为首选。
目前,关于分子分型的指南越来越多,但是针对罕见及低频变异的检测或者数据挖掘,应对策略尚存在一些问题,例如,检测方法的标准化、定量检测的必要性以及液体活检进行罕见及低频变异检测的可行性等。期待在未来几年内,临床专家能够积累更多的数据,将目前处于探索阶段的研究成果更多的体现在指南中,更好地指导临床实践。
参考文献:
[1]Tsao AS, Scagliotti GV, Bunn PA Jr, etc. Scientific Advances in Lung Cancer 2015[J].J ThoracOncol. 2016 May;11(5):613-38. doi: 10.1016/j.jtho.2016.03.012.
[2]Yang JC, Sequist LV, Zhou C,etc. Effect of dose adjustment on the safety and efficacy of afatinib for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma: post hoc analyses of the randomized LUX-Lung 3 and 6 trials[J]. Ann Oncol. 2016 Nov;27(11):2103-2110.
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