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作者：许柯 专家介绍  李峻岭 教授 中国医学科学院 肿瘤医院内科 主任医师 博士研究生导师
直播回顾 一、了解靶向治疗 靶向治疗是指靶向药物进入体内会特异地选择肿瘤细胞并使其死亡，而不会损伤周围正常组织细胞，所以靶向治疗又被称为“生物导弹”。 研究表明，各种类型的基因突变，接受相对应的靶向治疗，患者中位生存时间均有延长。
 因此，如果有驱动基因最好选择相关驱动基因的靶向治疗。 二、KRAS治疗现状 概述 RAS家族基因有三种类型，分别称为NRAS，HRAS和KRAS。尽管三种突变均可致癌，但KRAS是最常见的致癌基因（占所有RAS突变的85％），在中国肺腺癌的患者中有9.8%的患者存在KRAS突变。而KRAS又包括了多种基因位点，其中KRAS G12C是关键的致癌驱动因素，29.5%的KRAS突变为G12C位点突变，以男性和吸烟患者为主。  虽然KRAS突变是肺腺癌中发生率很高的一种突变类型，但长久以来其突变阳性患者的治疗却一直是一个难题，无论是使用EGFR-TKI还是化疗，治疗效果都不甚良好。直到一款全新药物的出现，让这种治疗状况有所改观。 治疗药物 索托拉西布（Sotorasib, AMG510）是一款可用于KRAS G12C突变的靶向治疗药物，研究显示其有效率（ORR）可达到37.1%, 中位PFS为 6.8个月，中位OS为 12.5个月。  并且，在亚组分析中发现基线经过免疫检查点抑制剂治疗非含铂化疗的患者使用索托拉西布治疗获益更明显。  AMG510在经治稳定脑转移NSCLC患者中可观察到持续的颅内缓解，中位PFS和OS分别为5.3和8.3个月，疗效稍逊不伴脑转组的6.7个月和13.6个月。 在安全性方面，大部分不良反应为1-2级，仅有1例患者出现4级肺炎或呼吸困难。主要不良反应为腹泻、恶心、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高、疲劳等。 基于上述研究中的良好结果，2021年5月29日FDA批准sotorasib用于携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC二线治疗。而在国内，NMPA已于2021年1月将 sotorasib授予突破性治疗药物资格。 除了AMG510外，还有另一款用于KRAS G12C的药物也在研究中取得了一定的成效，它就是阿达格拉西布（Adagrasib, MRTX849）。在初步公布的51名KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，使用阿达格拉西布治疗客观缓解率（ORR）可以达到45%，临床获益(DCR) 96%，可见其治疗效果十分优异，甚至是要优于AMG510。   因此，在今年6月24日，美国食品药品监督管理局(FDA)已授予Adagrasib突破性疗法认定，用于治疗先前接受过全身治疗的携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。 在两款药物的加持下KRAS突变的靶向治疗已经朝着更好的方向进发，目前研究人员又在向着AMG510耐药后的治疗进发了。相信KRAS突变的靶向治疗未来一定是一片光明。 指南推荐  三、RET治疗现状 概述 RET是一种影响细胞增殖和分化的酪氨酸激酶受体。在NSCLC中，RET基因与其他结构域之间可能发生重排（融合），其中驱动蛋白家族成员5B基因（KIF5B）-RET最常见。既往研究显示，NSCLC中RET重排的发生率约为1-2%；中国NSCLC人群RET重排的发生率约为1.4%，73.2%存在共突变：共TP53为42.5%（20/47），共EGFR突变为14.9%（7/47）。 治疗药物 塞尔帕替尼(Selpercatinib, LOXO-292）是目前治疗RET融合阳性NSCLC患者靶向药物中研究比较深入的一款。其临床试验在16个国家和89个地区进行中，根据该研究的II期结果，LOXO-292用于治疗RET融合阳性NSCLC患者ORR为64%，在初治患者中ORR达到了85%。  对于脑转移患者，LOXO-292也同样有效，用于伴CNS转移的RET融合阳性NSCLC患者整体颅内抗肿瘤活性ORR为81.8%，CNS中位DoR为9.4个月。 看完综合性的研究数据，再看看国内患者的情况如何。LOXO-292用于中国RET融合阳性患者整体人群ORR为66%，其中用于经治的患者中ORR为58.3%，初治的患者中ORR为90.9%。 除了这款在研的产品，还有一款已经在国内上市的药品——普拉替尼（Pralsetinib，BLU-667）。其上市基于ARROW研究，研究显示普拉替尼治疗初治及经治的RET融合阳性晚期NSCLC患者ORR为65%，DoR为93%，临床获益率为72%。  ARROW研究疗效及安全性结果 2021年的世界肺癌大会（WCLC）上公布了ARROW研究的中国亚组数据，数据显示，在初治的中国RET融合阳性NSCLC患者中，普拉替尼治疗的ORR 80.0%，DCR 86.7%；随着随访时间延长，在经治的中国RET融合阳性NSCLC患者中ORR上升至66.7%（2020WCLC报道56%），DCR达到93.9%。 在今年3月，普拉替尼正式获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者，成为在中国获批的首个RET抑制剂。 指南推荐  四、BRAF治疗现状 概述 BRAF突变在黑色素瘤中较为常见，但近年来在肺癌中越来越受到重视。BRAF V600E（谷氨酸突变为缬氨酸）是所有肿瘤中最常见的BRAF点突变，发生率约为50% 。BRAF V600E在肺腺癌中的发生率为1-2%，虽然发生率不是很高，但考虑到肺癌患者庞大的数目，其患者数量也是不容小觑的。 治疗药物 在黑色素瘤治疗中，“D+T”（达拉非尼联合曲美替尼）的双靶疗法用于BRAF V600E突变患者是指南推荐的疗法，而在肺癌中该疗法也同样适用。 研究显示，达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600E突变的转移性NSCLC具有持久的疗效，且不用考虑是否接受过治疗。经治患者ORR为68.4，DCR为80.7，中位PFS 10.2个月，中位OS 18.2个月；在初治患者中，疗效近似，ORR为63.9%，中位PSF和OS分别为10.8个月和17.3个月。 2017年6月22日FDA批准达拉非尼+曲美替尼用于治疗BRAF V600E突变晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，目前国内在审还未获批。 接着是一款治疗BRAF V600E突变的单药维莫非尼 (Vemurafenib， PLX4032），它用于治疗BRAF V600E突变NSCLC患者总的ORR为37.1，中位OS和PFS分别为15.4个月和6.5个月。可见其疗效还是略逊于D+T的联合治疗。 指南推荐 五、总结 总的来说，肺癌患者在治疗前最好能都进行驱动基因的检测，如检测出驱动基因就可以接受相应的靶向治疗，其效果要比不接受靶向治疗更优。 对于存在KRAS、RET、BRAF突变患者，目前都有至少两款或在研或已上市的靶向治疗药物来填补曾经无药可用的空白。并且随着新药的研发，将来会有更多新药让少见突变患者有更多治疗的选择。 |
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