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?? 编译：?呆毛? 来源：肿瘤资讯 近年来，晚期NSCLC的靶向药物正越来越多的被开发出来，从根本上改变了肺癌治疗。这些药物针对不同靶点，实现了NSCLC的个性化精准治疗。如靶向驱动基因突变的药物，驱动基因是肿瘤发生发展进程中重要的成分；还有免疫检查点抑制剂。这些靶向药物的研究的更新速度非常快，包括新药物发现，新药物开发，以及新的联合治疗。与此同时，研究者和临床医生也在积极寻找预后相关分子标记物以及获得性耐药的相关机制。本文对近年涌现的靶向新药做了一个总结。 许多肺癌患者在确诊时就已经有转移。几十年来，尽管有很多缺点，细胞毒药物一直是延长生存唯一有效的治疗手段。21世纪初，第一代EGFRTKI吉非替尼引领了肺癌分子靶向治疗的发展。吉非替尼在EGFR突变患者中疗效良好，但是EGFR突变很少同时伴有KRAS突变，研究者们开始寻找除了EGFR和KRAS突变之外其他的突变驱动基因。很快，尤其是在肺腺癌中，找到了一些其他的突变靶点，例如ALK转位，HER2(也叫做ERBB2)和BRAF突变，MET剪接位点突变以及ROS1，RET和其他转位。 与此同时，研究者和制药厂也在努力开发新的分子靶向药物。针对肺癌EGFR突变或ALK转位的第二代或第三代抑制剂也已开发出来，有些能够克服耐药突变，有些药效更强，有些能够穿过血脑屏障。而对于其他少数突变，许多小型临床试验或病例报告也表明，分子靶向治疗是有效的。 另外，还有针对某些能促使癌症细胞增殖和生存的重要基因的靶向药物。其中包括EGFR单克隆抗体西妥昔单抗和necitumumab，以及一些VEGF或VEGFR受体抑制剂。这些药物没有像针对驱动基因突变的靶向药物那样惊人的响应率，但是有些药物在3期试验中能够显著延长总生存期。 此外还有抑制免疫检查点的靶向药物。这些药物能够通过抑制肿瘤细胞降低免疫反应的通路，使宿主的免疫细胞攻击肿瘤细胞。免疫疗法也可延长患者的临床获益，特别是初治的患者。 驱动基因突变的靶向治疗
 肺腺癌和肺鳞癌的驱动基因突变发生频率 A. 肺腺癌 B.肺鳞癌   表1:靶向驱动基因药物临床研究进程
EGFR突变 许多大型的3期临床试验已经证实，一线治疗EGFR突变阳性的NSCLC患者时，EGFR TKI因其高效低毒以及更好的生活质量，比细胞毒药物要更有优势。因此，几乎所有的指南都推荐EGFR突变的患者一线使用TKI.EGFR TKI药物之间的头对头比较研究也正在进行。尽管LUX-lung 7的2b期结果显示在EGFR突变阳性初治的患者，阿法替尼比吉非替尼显著延长中位PFS，但是，药物的选择需要基于各种因素，例如PS评分，不良反应的情况等（例如，吉非替尼肝毒性更常见，而阿法替尼腹泻和皮疹则更多见）。 为了增强EGFR TKI的疗效，研究者们也在探索TKI与细胞毒或贝伐单抗联用。临床试验表明，厄罗替尼联合贝伐单抗治疗EGFR阳性的NSCLC患者，较厄罗替尼单药可显著改善PFS，使得欧洲药物管理局（EMA）很快批准了这个联合方案。 EGFR最常见的获得性耐药机制是EGFR次级突变（T790M占50%-65%），第三代EGFR抑制剂应运而生。Osimertinib（中文名：塔格瑞斯）是其中的代表药物，在TKI治疗后进展的EGFR T790M突变患者，总响应率可达61%，中位PFS有9.6个月。因此，FDA，EMA和日本都批准了该药物治疗这类人群。 KRAS突变 KRAS突变是最常见的驱动基因改变，最常见于腺癌，尤其是亚洲的不吸烟人群中。但是多数靶向该基因的药物却疗效甚微。但这其中，口服MEK抑制剂selumetinib却是个例外。Selumetinib联合多西他赛对照安慰剂联合多西他赛，可显著改善疗经治的KRAS突变阳性NSCLC患者的PFS（5.3个月VS2.1个月 ,P=0.014），MEK抑制剂的临床活性还要等待正在进行的3期试验的结果。 ALK转位 ALK基因能被转位激活，在NSCLC患者中占3%-5%。克唑替尼是一种靶向ALK,MET和ROS1的TKI，在克唑替尼VS标准化疗一线或二线治疗ALK阳性肺癌的两项独立的随机试验中，克唑替尼组都能显著延长PFS，使得FDA,EMA和日本都批准其在一线二线的临床应用。但是克唑替尼在ALK融合基因的NSCLC患者中也有不可避免的耐药情况发生。主要的耐药机制是ALK次级突变，包括1151Tins, Leu1152Arg,Cys1156Tyr, Ile1171Thr, Phe1174Leu, Val1180Leu,Leu1196Met, Gly1202Arg, Ser1206Tyr, 和 Gly1296Ala突变。为了克服这些次级突变，研究者们开发出了一些新的ALK抑制剂（见表2），包括ceritinib, alectinib, brigatinib, X-396, 和 lorlatinib，这些药物相比克唑替尼特异性更强（例如，对MET和ROS1没有抑制作用）  表2 第二代ALK抑制剂 靶向不常见驱动基因突变 ROS1转位 1%-2%NSCLC患者的ROS1基因有6q22染色体重排，腺癌，年轻及不吸烟患者最常见。最近，FDA批准克唑替尼治疗ROS-1阳性的NSCLC患者。试验表明，50位化疗经治的ROS-1阳性患者中，72%对克唑替尼响应，中位生存期19.2个月。一些ROS1抑制剂正在评估当中，包括ceritinib, cabozantinib,entrectinib , 和lorlatinib。一个病例研究报道ceritinib对克唑替尼治疗后进展的ROS1阳性患者具有抗肿瘤活性。 RET转位 1%-2%NSCLC患者有RET转位，不吸烟，年轻腺癌患者或腺鳞癌患者常见。多靶点酪氨酸激酶抑制剂具有抗RET激酶活性，现在均在1期或2期试验中。(例如, sunitinib, sorafenib,vandetanib, cabozantinib, alectinib, apatinib, lenvatinib和ponatinib)这些药物单药治疗这部分患者的总响应率在17%-63%之间。凡德他尼联合依维莫司可以达到更高的响应率（83%）。 BRAF突变 BRAF是KRAS通路下游重要的信号分子，可激活MAP激酶通路。大约2%的NSCLC患者有BRAF突变，主要是吸烟的腺癌患者。有一半的BRAF突变是BRAF V600E突变。Dabrafenib和其他BRAF抑制剂可引起RAS信号的补偿性增加。因此，黑色素瘤和肺癌的相关研究通常将BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合应用。 HER2突变 HER2突变在NSCLCs中占到1%-2%，主要是在女性，不吸烟以及腺癌患者中多见。多数HER2突变是20外显子框移。回顾性分析显示HER2阳性患者的疾病控制率可达到非常高的水平（曲妥珠单抗为基础的治疗DCR有93%，阿法替尼达到了100%） NTRK转位 NTRK1转位是NSCLCs的一种罕见驱动突变。一项研究表明1378名患者中仅发现了一例。 MET扩增或突变 MET信号能被扩增或MET受体基因14外显子突变激活。14外显子接合突变在肺癌人群中占大约3%，扩增占1%-2%,尤其是那些没有其他突变的患者。MET扩增和过表达可能导致EGFR或其他靶向酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展。目前在研的MET抑制剂包括INC280, MGCD265和 volitini等。  表3：新驱动基因突变和相关药物
EGFR单克隆抗体 EGFR信号通路在肺癌形成过程中有着重要的作用，即使没有EGFR突变的肺癌中也是一样。基因扩增以及自分泌和旁分泌刺激导致的EGFR过表达和激活常见于鳞癌中。EGFR单克隆抗体cetuximab和necitumumab在晚期NSCLC具有临床研究，necitumumab联合吉西他滨/顺铂 VS 吉西他滨/顺铂一线治疗晚期鳞癌患者的一项研究中，necitumumab组改善了OS,因此获得FDA的批准治疗晚期肺鳞癌。 抗血管生成药物 血管生成在肿瘤发生发展进程中非常重要。VEGF是主要的调节因子，VEGF表达增强与预后差相关。VEGF抗体贝伐单抗与细胞毒药物联合可有显著获益。在REVEL研究和LUME-lung1研究中，VEGFR抗体ramucirumab和靶向VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂ninedanib与多西他赛联用时，相比多西他赛单药组，均可改善PFS和OS。 免疫检查点抑制剂 近年来，免疫治疗在NSCLC中显得越来越重要。PD-1单克隆抗体（nivolumab, pembrolizumab）和配体PD-L1抗体（(atezolizumab, durvalumab,avelumab）都在进行临床研究中，其中nivolumab, pembrolizumab已被FDA及EMA批准治疗化疗经治的晚期非小细胞肺癌。相关药物总结见下图（表4）  表4：PD-1/PD-L1抑制剂治疗NSCLC临床效果总结
未来发展方向 大多数肺癌驱动基因已经被确认。一些还未被审批的酪氨酸激酶抑制剂也在未来几年被批准，尽管有些需要双药合用，例如BRAF突变也许就要和RET融合,HER2突变相关药物联合应用；KRAS突变仍是最常见的驱动基因突变，但是目前还没有针对这种突变的特异性药物获批；许多针对免疫靶点的药物也没有完全开发出来，除了CTLA-4, PD-1/PD-L1之外还有许多潜在T细胞靶点；PD-1/PD-L1抗体是否能够进军PD-L1表达甚至不表达的NSCLC的一线治疗，还有待临床研究结果的验证。基于这些靶向药物的蓬勃发展，可以预见，未来肺癌患者预后将会越来越好。 参考文献： Fred R Hirsch, Kenichi Suda, Jacinta Wiens, Paul A Bunn Jr, New and emerging targeted treatments in advanced non-small-cell lung cancer.Lancet 2016; 388: 1012–24 责任编辑：肿瘤资讯-宋小编  爱学习 爱良医汇肿瘤资讯 |
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