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肺癌是我国发病率和死亡率均占居第1位的恶性肿瘤。近年来随着体检筛查的普及，以及诊疗技术的不断提升，很多肿瘤被早期提前发现，患者生存率大幅提升，但也有相当一部分肺癌患者在发现的时候已经进入晚期，而晚期肺癌虽然预后相对较差，但随着靶向治疗和免疫治疗的突飞猛进，使很多晚期肺癌患者获得了很长的生存期。那么，肺癌的靶向治疗药物和免疫治疗药物都有哪些？该如何选择？ 一、肺癌的靶向治疗药物 根据病理类型，肺癌主要分为两大类，即非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中非小细胞肺癌约占肺癌总数的85%。NSCLC又可分为多种，以肺腺癌最多，肺鳞癌次之，其他类型相对少见。原则上肺腺癌患者需要常规做基因检测，尤其是肺腺癌ⅠB-ⅢA期患者。推荐必检基因为EGFR、ALK、ROS1、RET、BRAF V600E和MET14外显子跳跃突变，扩展基因为包括MET扩增或过表达、HER2、KRAS、NTRK等。根据基因突变的类型，选择对应的靶向药。那么有哪些靶向药物可以使用？ 1、EGFR突变阳性。EGFR是发现最早、研究最深入的一个靶点，在NSCLC患者突变类型中突变率也最高，被称为“黄金靶点”。针对EGFR突变阳性的靶向药物包括一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代阿法替尼、达可替尼，三代奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等。其中第一代药物之间的疗效和安全性无显著差异；第二代药物与靶点结合更紧密，因而PFS（无进展生存期）更高，但副作用也更高。当使用一、二代药物耐药后，应行基因检测查T790M是否突变或有无其他突变，如T790M突变阳性换三代药物奥希替尼，奥希替尼可明显延长PFS和OS（总生存期）；如发现其他突变基因靶点，则使用对应靶向药物，比如MET扩增可选择克唑替尼；如无任何突变基因靶点，可换成化疗。此外也可以先用三代药物，能够显著延长总生存期，且治疗脑转移获益显著，出现耐药之后也可以考虑再换化疗。目前对于先用一代/二代，或是先用三代，具体哪种用药模式更优还没有结论，需根据患者的身体情况、不良反应的耐受程度、病变部位以及经济条件等多方面因素综合考虑，遵医嘱意见而定。 2、ALK融合。ALK融合在NSCLC中出现约有5%，被称为“钻石突变”，这是因为相对其他靶点，ALK融合阳性NSCLC患者经ALK-TKIs治疗后生存时间较长，很多患者生存期长达5年以上，尤其序贯三代药洛拉替尼以后存活时间会更长，甚至有望作为慢病管理，所以具有ALK基因突变的患者相对来说属于比较幸运的人群。ALK靶向药也有三代，包括一代克唑替尼，二代阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼，三代洛拉替尼。具体在药物选择上，二代、三代药物都比一代药物疗效更好，尤其是合并脑转移的患者，以二、三代药物为主，具体根据患者个人情况选择。 3、ROS1融合。ROS1融合在肺癌患者中出现的比例只有1.2%~1.7%，多见于年轻、不吸烟或少量吸烟的肺腺癌患者。ROS1的靶向药物包括克唑替尼以及洛拉替尼，洛拉替尼是一种ROS1、ALK双靶点抑制剂，是ROS1患者的高效、保底靶向药物，且能够有效控制脑转移。 4、RET融合。RET融合在肺癌患者中出现的比例约1%~2%，多见于年轻、不吸烟的或少吸烟的低分化肺腺癌患者，容易更早出现淋巴结转移，预后较差。靶向药物包括普拉替尼，但目前这个药物还没有进入医保，费用较高。 5、MET14跳跃突变。MET14跳跃突变在肺癌患者中出现的比例约为1%，靶向药物赛沃替尼。另外也可以选择克唑替尼，克唑替尼是一种泛靶点药物，但是针对MET14跳跃突变不在报销范围。或者可以参加相关的临床研究。 6、BRAF V600突变。BRAF V600突变多见于黑色素瘤，在肺癌里比较少见，靶向药物达拉非尼与曲美替尼联合，目前不在医保报销范围。 二、肺癌的免疫治疗药物有哪些？ 免疫治疗药物以免疫检查点抑制剂为代表，目前主要是PD-1/PD-L1抑制剂，以及CTLA-4抑制剂。PD-1抑制剂主要包括进口的纳武利尤单抗（O药）和帕博利珠单抗（K药），以及国产的信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗等等；PD-L1抑制剂包括德瓦鲁单抗、阿替利珠单抗、恩沃利单抗、舒格利单抗。 免疫治疗的优点是能够让晚期肺癌患者长期生存，但其疗效虽好，缺点是获益人群不够大，只有一小部分患者能够从免疫治疗中获益，大部分患者无法获益。 在免疫治疗前，需要进行相关检查，包括基因检测、PD-L1表达情况、肿瘤突变负荷（TMB）的高低等等，从而评估免疫治疗疗效。若PD-L1高表达，可以免疫单药治疗，也可以联合化疗；若PD-L1低表达，则免疫联合化疗。 最后需要强调的是，免疫治疗是一个双刃剑，因为免疫激活的时候，可能会出现免疫相关不良反应，虽然相比化疗副作用小很多，但也可能出现比较凶猛的不良反应，所以首先在治疗前要做好相关检查，其次治疗期间一定要注意监测，有任何不适要及时与主管医生联系，尽快治疗。须知，疗效固然重要，安全性更不容忽视，只有兼顾疗效与安全性，患者才能更持久获益。 |
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