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针对诸多肺癌罕见靶点突变，各种靶向新药层出不穷，打破了以往“无药可医”的困境，为众多患者带来了长期生存的希望和曙光。撰文 | 牛牛 作为非小细胞肺癌（NSCLC）领域最重磅的进展之一，靶向治疗为驱动基因阳性的患者带来了革命性的突破。特别是对EGFR敏感突变，目前临床上EGFR-TKI呈现出“三代同堂”的局面，并且已经成功“进军”晚期NSCLC后线治疗、一线治疗以及早期NSCLC辅助治疗，惠及了大量患者。然而，针对罕见靶点突变，如ROS1、MET、RET、HER2、NTRK和BRAF等，虽然已有针对性靶向药物，但目前临床诊疗仍存在诸多困难和挑战。 罕见靶点突变通常是指发生率<5%的靶点，比如ROS1重排/融合在我国NSCLC患者中的变异频率为2%~3%，MET14号外显子跳跃突变为2%~4%，HER2 20号外显子插入突变为2%~4%，BRAF V600突变为1%~2%，RET重排/融合为1%~4%，NTRK重排/融合为<1%[1]。虽然这些罕见靶点的发生率较低，但由于我国肺癌患者的基数庞大，因此存在罕见靶点突变的患者实际上为数不少。尤其是近些年随着罕见靶点以及靶向药物的不断发现，罕见靶点检测愈加重要。然而，如何精准、快速地检测出这些罕见靶点突变，仍是临床上所面临的难题。首先，肺癌罕见突变形式及类型复杂多样，对分子检测技术提出更高要求，并且由于不同技术及平台在不同地区的可及性存在差异，因此检测的规范性及同质化仍需探讨。以EGFR 20号外显子插入突变（ex20ins）为例，其具有高异质性、结构多样等特点，至今已经发现数十种亚型。然而有研究发现，目前临床上常用的PCR检测平台可能漏检约50%的EGFR ex20ins突变患者[2]。与PCR相比，二代测序（NGS）检测的覆盖范围更广，检出率更高，然而在很多医院尚无法开展NGS检测，且NGS检测的成本较高。同样，MET14号外显子跳跃突变常见的突变位点分布区域较广，且突变形式多样，临床检测和判断也存在较大的挑战。其主要检测方法包括逆转录即时荧光定量PCR（RT-qPCR）、DNA NGS或RNA NGS，不同检测方法各有其优缺点。RT-qPCR检测的准确率高，但对于一些与MET14号外显子跳跃突变功能相似的、特殊且罕见的MET变异形式，如Y1003位点氨基酸改变或缺失，会导致漏检；并且由于RNA易降解，对样本质量要求高。DNA NGS具有通量高、准确性较高的优点，但检出率会受到引物设计或探针覆盖及生物信息分析能力的影响，且检测周期相对较长；RNA NGS准确性更高，但其与RT-qPCR一样对样本质量要求高，且可及性相对较低[3]。而且，除了检测方法、所检基因变异类型外，分子病理检测还会受到所检基因数量、标本类型、标本数量和质量、实验室条件等影响，有时需要行多平台检测互补和验证[3]。因此，在临床实践中，针对不同的肺癌罕见靶点检测仍存在诸多问题需要解决，比如如何整合不同检测技术、如何选择合适的标本来源以及如何针对不同疾病时期进行排兵布阵等。这些仍需要病理医师与临床医师加强合作，为患者选择最合适的检测路径，使患者更大程度获益。以往罕见靶点突变的NSCLC治疗以化疗为主，但效果并不理想。以MET14号外显子跳跃突变晚期NSCLC为例，此类患者接受传统化疗的中位生存期只有半年左右[4]。随着高选择性MET抑制剂的研发和上市，为此类患者带来了长期生存的希望。赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC的II期注册研究结果显示，客观缓解率（ORR）为49.2%，疾病控制率（DCR）为93.4%，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，中位总生存期（OS）为12.5个月[5,6]。据此，赛沃替尼成为我国首个获批上市的高选择性MET抑制剂。此外，II期VISION研究显示，在疗效可评估的152例MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中，Tepotinib治疗的总体ORR为44.7%[7]。GEOMETRY mono-1研究MET14号外显子跳跃突变队列数据显示，Capmatinib在初治患者中的ORR为67.9%，在经治患者中的ORR为40.6%[8]。不过，这两款药物目前在国内尚未获批。除了MET14号外显子跳跃突变外，针对ALK、ROS1、RET、NTRK、BRAF V600靶点，目前国内也已经有靶向药物可用，给多种罕见靶点突变的NSCLC患者带来了更加高效安全的治疗选择。然而，由于罕见靶点突变的发生率较低，临床医生缺乏用药经验，因此在精准检测出罕见靶点突变后，如何为患者制定精准的治疗方案仍存在挑战，比如如何优化一线治疗选择、如何合理布局治疗顺序、如何优化不良反应管理等。在罕见靶点突变NSCLC领域，未来还有诸多方向需要进一步探索，包括靶向治疗耐药机制及耐药后解决方案、联合治疗策略以及早期NSCLC新辅助/辅助治疗等。此外，未来希望针对更多罕见靶点的新药不断研发并早日在国内上市，丰富临床治疗选择；同时也希望这些针对性靶向药物的临床可及性和患者可负担性不断提高，让更多患者能够从中获益。从精准检测到精准治疗，未来随着探索的不断深入，相信肺癌罕见靶点突变诊疗难题将迎刃而解。[1].非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）.[2].Baumi J.M., et al, Underdiagnosis of EGFR Exon 20 Insertion Mutation Variants: estimates from NGS-based Real World Datasets. WCLC Poster #3399.[3].中华医学会病理学分会, 国家病理质控中心, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组, 等. 非小细胞肺癌 MET 临床检测中国专家共识[J]. 中华病理学杂志, 2022, 51(11): 1094-1103. DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20220606-00491.[4].Gow CH, et al. A comprehensive analysis of clinical outcomes in lung cancer patients harboring a MET exon 14 skipping mutation compared to other driver mutations in an East Asian population. Lung Cancer. 2017; 103:82-89.[5].Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.[6].Lu S et al. Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations (METex14+) NSCLC. 2022 ELCC, 2MO.[7].Le X, et al. Tepotinib Efficacy and Safety in Patients with MET Exon 14 Skipping NSCLC: Outcomes in Patient Subgroups from the VISION Study with Relevance for Clinical Practice. Clin Cancer Res. 2022;28(6):1117-1126.[8].Jurgen Wolf, et al. Capmatinib in MET exon 14-mutated, advanced NSCLC: Updated results from the GEOMETRY mono-1 study. 2021 ASCO, 9020.审批编号：CN-106762 过期日期：2023-3-1*'医学界'力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
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