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作者：张潇潇 11月24日，我们有幸邀请到陆军特色医学中心大坪医院的何勇主任来为我们讲解“群因荟萃，与爱同行”系列直播的第四期课程——HER2、20INS谁是魔法子弹。何勇主任对于HER2、20INS突变的治疗展开了深入浅出的详细讲解，让我们一起来回顾一下直播中的精彩内容吧！ （点击下方【阅读原文】，直达课程现场） 专家介绍  何勇 教授 陆军特色医学中心 呼吸与危重症医学科主任 教授、主任医师 博士研究生导师
《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南2021版》、《肺癌多学科团队诊疗中国专家共识》等多个指南、专家共识参编专家，中国肺癌领域高学术影响力学者，获评全国优秀呼吸医师、重庆市优秀呼吸医师、重庆市民心医师和金口碑医师等。擅长肺癌、气胸、慢性阻塞性肺疾病的诊治。熟悉肺部疾病的外科和内科治疗，擅于运用多学科诊治的思维为患者合理制定个体化诊疗方案。尤其对肺小结节良恶性判断及处置；肺癌的围手术期治疗、靶向治疗、免疫治疗，耐药处置和全程管理有深厚的造诣，在肺癌精准治疗领域和患者群中享有声誉。 门诊时间：周二上午、周三上午 直播回顾 研究表明，约2/3的肺癌患者携带驱动基因突变，而这些患者接受靶向治疗能明显延长生存期。因此，明确基因突变类型，选择精准治疗方案，对于肺癌患者的生存获益非常重要。 其中，EGFR、ALK、ROS1等大家熟悉的肺癌靶点，已经上市了一代、二代乃至三代的TKI，并在治疗方案的选择上展开了多种深入研究。而HER2和EGFR 20外显子插入突变的情况，在肺癌领域还处于比较初级的阶段，大家对这两种靶点相对陌生。 一、EGFR 20外显子插入突变 EGFR 20ins不是EGFR经典的点突变或缺失突变，属于罕见的突变类型，发生在EGFR 20外显子。在所有EGFR突变患者中，19外显子缺失占约48%，21外显子L858突变占约41%，20外显子T790M突变占约3%。 由于人种不同，EGFR不同突变占比略有不同，比如美国的统计数据显示20插入突变占EGFR突变患者的12%，而中国的数据显示约4%。而在总体肺癌人群中，20插入突变约占比为2%~3%。 耐药突变T790M也在20外显子上，且原发T790M的突变概率比20ins要低。 EGFR 20ins突变在女性、非吸烟者、腺癌中更常见，这与EGFR经典突变的临床特征相似。  20外显子插入根据插入的氨基酸位点不同，大约有120多种不同类型。其中761~775氨基酸是最常见的插入位点，约有90%的20外显子插入落在c螺旋之后的767~775氨基酸。 不同的插入类型临床特征有差异，769~770是老年人易发生，也是最常见的类型。770~771多见于女性、不吸烟的患者。 20外显子插入改变了蛋白的空间构象，影响了EGFR-TKI的结合，药物不易起作用。  现在应用广泛的基因检测方法是PCR，但由于引物的不同，检测20外显子插入突变的类型有限，大约只能检出50%。NGS则可以检测几乎100%的20外显子插入突变的类型，将成为未来的检测趋势。 化疗、EGFR-TKIs、免疫等治疗方式对于20ins突变的疗效都不算理想。20ins突变患者一线和二线使用现有EGFR-TKI的预后差于化疗，而20ins突变型一线免疫治疗的生存获益比野生型更低。  阿法替尼在罕见突变中疗效普遍较好，不过对20ins的总反应率只有8.7%，PFS不到三个月。 尽管20ins突变在肺癌人群中占比少，药物开发困难，但已有多家公司在开发具有针对性的靶向药。 01 高剂量奥希替尼 在EGFR ex20ins NSCLC中的应用  加倍剂量奥希替尼（160mg）应用在A767_V769dupASV-5、V769_D770insASV-2、D770_N771insG-2、H773_V774insPH-2的20插入突变患者中的疗效：缓解率ORR为24%，疾病控制率DCR为82%，无进展生存期PFS为9.6个月。但药物加量导致的毒副作用明显增加，尤其是三级以上不良反应。当20外显子插入没有其他治疗方式时，加倍使用奥希替尼具有一定的疗效。 一项正常剂量奥希替尼在EGFR ex20ins NSCLC中的研究，则显示疗效不佳，ORR基本为0%，DCR为58.3%，PFS不到三个月。 02 波奇替尼在EGFR ex20ins NSCLC 中的初步研究 波奇替尼是一种泛HER抑制剂，一项来自日本的研究表明波奇替尼对20插入的疗效：ORR为19.3%，DCR为84%。 另一项在意大利的记名供药计划统计发现，波奇替尼的ORR为30%，中位PFS为5.6个月，但不良反应发生率很高，且类型与阿法替尼相似。 03 Tarloxotinib在EGFR Ex20ins NSCLC 患者中的探索 Tarloxotinib是一种在缺氧环境（如肿瘤组织中）才会选择性激活的药物前体，为了降低在正常组织中的毒副作用。不过Tarloxotinib虽然不良反应率低，但在20外显子插入中疗效不佳，在HER2突变中表现更好。 04 CLN-081（TAS6417）治疗 EGFR ex20ins NSCLC的疗效 ORR为31%, DCR为64%，疗效比较好，三级以上不良反应率在18%，总体看是一款比较有希望的新药。  05 不可逆EGFR抑制剂DZD9008治疗 EGFR Exon20ins突变NSCLC的I期研究 总体ORR为37.5% （n=56），≥3级AE发生率39.2%，疗效有待进一步观察。 06 JNJ-61186372 （Amivantamab,强生/杨森） 原本是针对T790M或c-Met旁路激活导致EGFR TKIs耐药开发的药物，但随后发现其对于Exon20ins突变的患者取得了一定疗效：ORR为36%，DCR为74%，中位PFS为8.3个月。对于大部分病人，至少能取得肿瘤退缩。 Amivantamab已获得FDA批准用于含铂化疗后进展的EGFR 20ins非小细胞肺癌患者。  Amivantamab最常见的不良反应为皮疹（86%)，3级以上治疗相关不良事件发生率为35%。 与化疗、免疫、TKI、化疗+免疫、化疗+TKI、化疗+抗血管生成药等真实世界治疗方案对比，Amivantamab的PFS和OS都更胜一筹，能降低约50%的死亡风险。  07 TAK-788对于经治的难治性 EGFR exon 20ins突变的患者的治疗 TAK-788是高选择性、不可逆的EGFR/HER2 exon 20ins的抑制剂，是在奥希替尼的基础上增加了一个侧链结构，提高了药物对20ins突变的活性。 TAK-788 的疗效：160mg的抗肿瘤活性 ORR 为43%，mPFS 为7.3个月。IRC评估的PFS为7.3个月，OS分别为24.0个月。毒副反应在20%左右，在可耐受的范围内。现在TAK-788已经获得FDA加速审批，明年有望引进国内。  经治和初治、不同突变位点的20ins突变，TAK-788都能得到不同程度的缓解。 此外，TAK-788对于HER2外显子20ins突变株（体外）具有较强的抑制活性。  EGFR ex20ins NSCLC 靶向药物总体来说反应率比较低。其中CLN-081、JNJ-61186372、TAK-788更值得关注。  二、HER2突变 之所以将HER2和EGFR ex20ins一起讲，是因为其治疗药物有许多重合之处。 HER2突变在肺癌中的发生率为2%，以点突变、插入突变为主，与乳腺癌的过表达、基因扩增突变不同。这也是乳腺癌和肺癌中药物有区别的原因。 HER2突变主要发生在20外显子上，且不同突变的亚型疗效不同。 波奇替尼治疗EGFR和HER2第20号外显子突变NSCLC，客观缓解率（ORR）为55%，中位PFS为5.5个月。 吡咯替尼治疗HER2外显子20突变NSCLC，ORR为31.7%，中位PFS为6.8个月。 毒副反应较轻，但ORR为22%，疾病控制率为DCR为67%，疗效不算理想。 TDM-1是ADC（抗体偶联药物），一端是曲妥珠单抗，一端是化疗药美坦新。ADC就是我们所说的“魔法子弹”。 在HER2突变的患者中，ORR为44%，mPFS为5个月；在HER扩增的患者中，ORR为50%，mPFS为7个月。 此外，Mobocertinib、T-DM1联合治疗HER2外显子20 突变在体外试验疗效显著，只是还没有应用于临床试验。 也是ADC药物，由曲妥珠单抗、新型酶可断裂连接链、拓扑异构酶抑制剂三部分构成。 DS-8201是目前发现的药物中疗效较好的，PFS为8.2个月，OS为17.8个月。只是在HER2突变转移性NSCLC患者的研究中三级以上不良反应发生率为64.3%，需要注意。 总体来说，HER突变的在研药物很多，但今后最有希望的还是抗体偶联药物，，特别是ORR达到88%的DS-8201。 直播答疑 问题一： 针对EGFR常见突变耐药的患者，奥希替尼联合化疗有临床的获益报道，而对于EGFR20INS的患者，前面您提到目前20INS的TKI毒性都比较大，您认为应用靶向如TAK788之类的TKI联合化疗或者抗血管生成类药物是否有前景呢？ 何勇教授回复 的确联合应用可以看到疗效的提升，但同时毒副作用也在增加。尤其TAK788的不良反应率本来就比较高。而且联合治疗改善的主要是PFS，而OS获益不明显。建议还是不要仅为了PFS的提高，采取过于复杂的治疗方式，承受不良反应加剧的风险。 问题二： 患者女，70岁，肺腺癌多转EGFR20插入。EGFR20号外显因子 p.S768_D770dup 框内插入突变 、15号外显子p.P558fs 移码突变。 6月下旬确诊，服阿法替尼2个月无效，医生建议6372+拉泽替尼临试，筛查洗脱期间，于10月1日行胸腔灌注贝伐单抗+顺铂，主病灶稍有变小，11月18日6372+拉泽替尼开始用药。 请问：
何勇教授回复 如果拉泽不耐受，阿法替尼的服药时间也比较短，那基因突变类型应该没有改变，不需要重新做基因检测；如果是使用一段时间后拉泽替尼耐受，可能在药物压力下，肿瘤细胞会发生变化，这时如果调整靶向治疗方案，可以考虑重新基因检测。 问题三： 患者女，32岁，术后附近腋下淋巴结肿起来。术后，1a1，淋巴结没清理，说是在靠在外周位置，不接近淋巴，楔切，当时切了三个，基因检测是两个是单独的egfr21插入，一个单独的her2，外显因子插入。腺泡为主70%，剩下贴壁。没转移。 请问：her2是不是很容易复发，我这样的是不是特异性特别强？ 何勇教授回复 EGFR 20ins和HER2 ins突变，都没有更容易复发的说法。而且淋巴结肿大究竟是术后反应性肿大，还是出现转移？如果是转移，那就不是1a1期。如果是1a1期，那术后也不需要辅助治疗。即使是确定转移，也应该先根据两个EGFR插入的、具有确切疗效的突变进行治疗。 问题四： 患者男，56，呼吸有点急促，基因检测:EGFR20号外显子插入,774-775dup。 已用方案: 2019 3.14 培美曲塞+卡铂+恩度；4.4 培美曲塞+卡铂+恩度；4.25培美曲塞+顺铂+恩度；5.16 培美曲塞+顺铂+恩度；6.10 培美曲塞+顺铂+贝伐；7.1 培美曲塞+顺铂+贝伐；7.22 培美曲塞+贝伐；8.12 培美曲塞+贝伐；9.2 培美曲塞+贝伐；9.23 培美曲塞+贝伐；10.14 长春瑞滨+奈达铂+贝伐；11.4 长春瑞滨+奈达铂+贝伐；11.25 长春瑞滨+奈达铂+贝伐；12.16 长春瑞滨+奈达铂+贝伐 2020 1.6 白紫+奈达铂+贝伐；1.29 白紫+奈达铂+贝伐；2.19 白紫+奈达铂+贝伐；3.11 白紫+奈达铂+贝伐；4.1 白紫+奈达铂+贝伐；4.24 白紫+奈达铂+贝伐；5.18 白紫+贝伐；6.9 白紫+贝伐；7.1—1.9 培美+贝伐 2021 1.12 372第一次（临床试验）；1.19 372第二次；1.26 372第三次；2.2 372第四次；2.9 372第五次；2.23 372第六次（无效出组）；2.23——4.30 TAK-788 160mg；5.1—9.18 TAS-6417 爬坡100mg bid；5.5 开始每四周地舒单抗；5-8月 左肩放疗10次，胸椎15次，原发灶25次；9.19——11.13 伏美替尼160mg；11.14 波齐（8mg bid）+安罗（12mg）" 请问：目前波齐刚用，到呼吸比之前急促，后续方案建议用哪些？ 何勇教授回复 这位病友几乎已经用过所有针对肺癌的药。呼吸急促要分析原因，是出现肿瘤进展，还是肺上有其他的问题？比如肺部阻塞性肺炎，胸腔积液等。如果不是肿瘤进展，就针对出现的原因进行对症治疗。如果确实出现进展，那么在药物已经用得很全面的情况下，就只能看之前的治疗中是否有可以重新使用的药物，比如曾经达到PR或CR的药物。 问题五： 患者女，63岁，外显20因子s768-770插入+tp53。 确诊时双肺、淋巴结、肾上腺多处转移，奥希替尼160mg每日治疗，肿瘤由3.8*3.7缩小至2.5*2.4。中出现胸椎骨转，用了三次唑来磷酸后换成地舒单抗。目前肿瘤增大到2.8*2.4，有轻微不频繁的咳嗽，敏感指标cea125从17.9增加到65。 请问：
何勇教授回复 768-770插入使用奥希替尼相对疗效会稍好一点，肿瘤也出现了退缩。其间的胸椎骨转可能是之前没有发现。可以考虑联用贝伐，毒副反应小，多为高血压、蛋白尿，没有外科操作的患者可以考虑贝伐。这个肿瘤的增大范围不大，也有可能是测量的一点误差。cea的持续升高可能预示耐药，不过小幅度的升降还在接受范围内。建议奥希替尼有效的话，20插入突变已上市可用的药很少，不要轻易停药。 如果奥希替尼之后耐药，可以再做基因检测，寻找其他靶点。没有靶点的话，就要考虑贝伐+化疗。减半化疗用量，肯定使疗效大打折扣。化疗能不能耐受还要看标准评分，患者体感可能并不准确。 |
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