大汇总：非小细胞肺癌EGFR18-20外显子突变与TKI疗效

 一、EGFR 18外显子突变 

1. G719X点突变

是18外显子最常见的突变类型，亚洲NSCLC患者的 G719X 突变约占EGFR突变总数的2%~3%，其中又以 G719A、G719C、G719S 较常见。自2012年起，NCCN指南将 G719X 突变纳入一线TKIs敏感突变范畴，但其敏感性不如常见的敏感突变；研究表明：二代阿法替尼或neratinib治疗 G719X 突变ORR（80%）优于一代吉非替尼、厄洛替尼（ORR：35%-56%), 也较三代TKIs 奥希替尼、CO1686 更有效。

表1. 亚裔和高加索人EGFR突变类型及构成比

2. E709X 点突变

约占EGFR突变总数的1.5%，包括E709K、E709A、E709G、E709V、E709H五种独立的突变类型（E709K最常见），多与其他类型的EGFR突变联合出现，对一代 TKIs 的反应比经典的EGFR突变稍差，但比野生EGFR突变类型对TKIs的反应好（RR：野生型16.5% vs E709X 50.0% vs 经典突变74.1%；中位 PFS：野生型 2.0个月 vs E709X 6.2个月 vs 经典突变 9.1个月；自用药初始的 OS：野生型 11.8个月 vs E709X 29.3个月 vs 经典突变19.1个月）。

3. 其他少见点突变

• 敏感突变：V689M、L692P、L692F、 N700D 、S720P 、S720I等；

• 不敏感突变：P691S、A702S、L703F、E711K、V726M、Y727H等。

 

二、19外显子基因突变 

1. 缺失突变

外显子 19缺失突变超过 20种，包括大的缺失突变、缺失合并点突变、缺失并插入突变等。其中最常见的就是小的外显子 747-750LREA 模体框内缺失，约占 EGFR 总的突变类型的（40%~50%）。多项一线III期研究证实：与传统化疗相比，一代 TKIs 如吉非替尼、厄洛替尼可以明显提高 Del19 和L858R 患者的客观有效率（超过70%）、延长无进展生存期（达9~12个月）和总生存期（达20~24个月)。

2. D761Y点突变

D761Y 是除了T790M突变之外的少见获得性耐药突变，可以继发于 TKIs 治疗后，也可以发生于未经过 TKIs 治疗的患者。

3. 其他点突变

• 敏感突变：V765A、K757R、V774A、V774M、R776H；

• 不敏感突变：D76Y、G729R、E746G、V742A、G753S等；

• 敏感性不确定突变：A750V、R776L等。

 

三、20外显子基因突变 

 1. 框内重复/插入突变

约占 EGFR突变总数的 4%。EGFR 外显子 20插入突变中的绝大多数都对一线 TKIs 以及突变选择性的三代不可逆性 TKIs WZ4002、C0-1686不敏感，其中最具代表性的是 D770_N771insNPG。

临床前研究显示A763_A764insFQEA突变（插入位点在C螺旋(G762～M766)内）对EGFR TKI敏感，但缺乏临床数据。

2. T790M点突变

EGFR蛋白第 790 位氨基酸的苏氨酸被蛋氨酸所取代，使EGFR酪氨酸激酶区域空间构象发生改变，导致其与EGFR TKIs的亲和力大大降低，进而削弱了EGFR-TKI的信号通路阻断效应而产生耐药。50% 的一代 TKIs 获得性耐药与 T790 突变有关。但是三代突变选择性 TKIs 奥希替尼、CO-1686、WZ4002等，对 TKIs 治疗后进展的 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者疗效突出。目前国内研发的多各种三代药都表现出良好的疗效，包括奥美替尼、艾维替尼、BPI-7711、C-005等。

3. S768I点突变

发生率约为1.5-3%，多与 del19、G719X、E709X、T790、L86X 等位点突变同时出现。台湾的研究证明 S768I 点突变的病人对吉非替尼和厄洛替尼敏感，但不及经典的 Del19和 L858R突变。

4. C797S/G点突变

发生于 T790M 耐药突变后 6-17个月，为三代 TKIs 获得性耐药突变。

5. 其他点罕见的突变

• 一线TKIs敏感点突变：V765A、V774A、V774M、T783A、S784P、L798F、L798H、 Q812R、L814P；

• 不敏感点突变：A763V、S768R、P772R、S784F、K806E等。

四、21外显子基因突变 

1. L858R点突变

发生在 EGFR 第 21 位外显子的亮氨酸—精氨酸缺失，是最常见的 EGFR 突变类型之一，约占亚洲 NSCLC 患者 EGFR 突变总数的 45%。已证实， L858R 点突变为一线TKIs的敏感突变类型。

2. L861点突变

L861 位点突变包括 L861Q 和 L861R两种。L861Q 为发生在 21外显子编码的第 861位的亮氨酸被谷氨酰胺替换，发生率约占 EGFR 所有突变类型的 2%，可单独出现，也可与其他外显子复合出现。L861Q 单突变对一代 TKIs 相对敏感，但敏感性低于经典的敏感性 Del19/L858R 突变。

3. 其他

• 敏感性点突变：V834I、A839T、K846R、G863D、G874S、F829G、G836S、G863S等；

• 不敏感性点突变：N826S、N826Y、N842S、T847I、A859T、L862V等；

• 敏感性未知的点突变：R831H、L838P、 G857E、R836C、D837N、V843I、V851I、L858M、L861R等。

结语： 非小细胞肺癌患者最经典的EGFR突变类型为Del19和外显子21 的L858R点突变，一线TKIs治疗Del19/L858R突变病人的ORR超过70%、PFS达9-12个月、OS达20-24个月。其余少见突变类型占10%—15%，对EGFR的敏感程度各不相同。因此，早期、精准地识别NSCLC患者的EGFR基因突变类型，寻求新的治疗靶点进而制定更加有效的个体化治疗方案具有重要意义。