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凡德他尼 (vandetanib)是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，被称“二代易瑞沙”，为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂(TKI)，可同时作用于肿瘤细胞 EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶。Ⅰ期临床研究显示剂量限制性毒性为腹泻、高血压和 皮疹。常见的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的QT间期延长。其毒副作用与剂量相关，在<300 mg/d时，病人耐受性良好，最大耐受剂量(MTD)为300 mg。Ⅱ期临床研究涉及的病种很多。目前我国正在进行凡德他尼治疗NSCLC的临床试验。 1. 治疗晚期NSCLC（非小细胞肺癌）003号研究比较了凡德他尼 300 mg/d和吉非替尼250 mg/d对一线或二线化疗失败的168例晚期NSCLC病人的疗效，与吉非替尼相比，凡德他尼明显地增加了有效率和延长了疾病无进展生存时间，分别为8 %和1%，11.9周和8.1周，(P=0.011)。在临床试验中如果病人病情进展或不能耐受毒性，允许其改变治疗方案。试验结果表明，用吉非替尼代替 凡德他尼的病人疾病控制率为14%，而用凡德他尼代替吉非替尼的病人疾病控制率达到32%，预计中位总生存期由凡德他尼→吉非替尼为6.1个月，而由吉非 替尼→凡德他尼为7.4个月。0007号研究正在进行中，目的是评价凡德他尼联合紫杉醇(200 mg/m2)+卡铂(AUC=6)一线治疗ⅢB-IV期NSCLC的疗效。初步试验结果显示，凡德他尼可同时联合传统的化疗药物治疗NSCLC，没有明显 增加3~4度的不良反应。 2. 治疗晚期乳腺癌46例，既往接受紫杉醇+蒽环类化疗失败的转移性乳癌患者，接受凡德他尼(100 mg或300 mg)，44例可评价的患者中未见客观疗效，2组病人各有1例病情稳定(SD)≥24周，作者认为单药凡德他尼治疗复发耐药的乳腺癌疗效有限，但耐受性良好。 3. 治疗晚期多发性骨髓瘤，18例化疗或造血干细胞移植治疗失败的多发性骨髓瘤患者，口服凡德他尼(100 mg)3~29.4周，球蛋白或尿M蛋白未见改善，毒副作用可耐受，常见的毒副作用包括恶心、呕吐、腹泻、皮疹、皮肤瘙痒、感觉障碍等，但未见明确的QT间期改变。 4. 治疗甲状腺癌甲状腺髓样癌发病率低，具有遗传性，无论放射治疗、联合化疗抑或内分泌治疗效果不佳，预后差。0008号研究是一项进行中的、 开放的Ⅱ期研究，评估凡德他尼治疗进展期遗传性甲状腺髓样癌的疗效和毒副作用。11例可评价的病人中(接受凡德他尼 300 mg/d，至少3个月)，2例患者获得PR，9例患者获SD。另外，病人血浆肿瘤标志物降钙素和癌胚抗原分别较基线值下降了72%和25%。目前人们认 为，凡德他尼治疗甲状腺髓样癌主要作用于肿瘤细胞靶点RET酪氨酸激酶，RET可促进肿瘤细胞生长和存活，40%的散发性和100%遗传性甲状腺髓样癌有 RET基因的过表达。 我的评价：吉非替尼（易瑞沙），作为治疗晚期非小细胞肺癌，改变了肺癌患者命运，让患 者看到康复希望，虽然，它可出现耐药，但是为患者争取了生存的时间。而易瑞沙耐药后，如何给患者治疗，一直是目前世界性难题。本人也治疗一例易瑞沙耐药患 者，效果不错，延迟效果达到近6个月时间，虽然患者目前出现新的转移，但是，也在积累这方面治疗经验。作为所谓二代易瑞沙，凡德他尼，它的作用靶点更多， 比易瑞沙单一（酪氨酸酶抑制剂）要可靠，从近期III临床观察，凡德他尼比吉非替尼效率更高。尤其，对服用吉非替尼无效，但服凡德他尼可能有效。关于，长 期服易瑞沙耐药后，再服凡德他尼是否有效，目前没有这方面资料显示结果，也没有医学单位做这方面工作。 从理论上讲，应该会有些效果，毕竟它作用了多个靶 点。我分析，易瑞沙耐药不是全面耐药，癌细胞只是部分耐药，如果加上凡德他尼多靶点作用，可能对已对酪氨酸酶抑制剂耐药癌细胞，通过其他靶点将其杀死，比 如通过肿瘤细胞EGFR、VEGFR，这是血管生成受体，这样子，凡德他尼可以抑制耐药部分的癌细胞，同时，继续加强它的选择性的抑制其他的酪氨酸激酶， 这样会达到一定效果。当然，这是从理论上分析的，还要从临床实践中加以证实，如果这样的分析是正确的，这将会给在服易瑞沙患者带来福音。有的患者问，特罗 凯可以代替易瑞沙，好象是对的，因为特罗凯药量是易瑞沙3倍给药量，最大耐受给药，药物的分子结构比吉非替尼工艺要高，但是特罗凯也只是作用一个靶点，所 以，当易瑞沙耐药后，服特罗凯效用可能性不大，临床上可以证明。 |
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