遗传学，基因组学和其病理和治疗的相关性这篇文章的发布者的最后一个编辑的版本可在最佳PRACT水库临床Rheumatol 请参阅PMC的其他文章引用发表的文章。 抽象的遗传和基因组学研究是一个起点，人类疾病的研究，试图发现致病变种相关的疾病的病理生理学。在过去的5年中，大规模并行，高通量，新一代测序技术已经彻底改变了遗传学和基因组，找出许多孟德尔疾病的原因。全基因组测序和全外显子组测序人口众多的应用已经产生了揭示人类遗传变异的范围若干公开可用的序列数据集，并在基因上两个共同的和罕见的遗传变异的研究有助于重要的方法进展-complex疾病。非编码的遗传变异的重要性已通过DNA元素（ENCODE）项目的百科全书和NIH路线图表观基因组计划，和这些数据集的综合分析强调，连同疾病特异性的数据集，将用于确定所述机制提供了重要的和强大的工具通过这些疾病相关，非编码变异影响疾病的风险。 关键词：小儿风湿病，细胞嵌合体，基因组相关性研究，有针对性深测序，miRNA的，lncRNA 在儿童风湿病，因为在大多数的药，几乎所有疾病的原因，我们把是未知或不完全理解。因此，研究寻求确定小儿风湿性疾病的发病机制是至关重要的，如果我们希望找出和测试新的治疗药物。遗传和基因组调查是的生物医学研究努力的组成部分，确定变体引起或影响发展疾病的风险。在由技术进步驱动的场，大规模并行，高通量测序技术，也被称为出现新一代测序（NGS），已真正革命性临床基因组学与最大直接影响单基因疾病，其引起由单个基因的突变[1]。广泛采用NGS已产生的促进了扩大使用单核苷酸多态性（SNP）归集，并最终提高了全基因组关联研究中的调查灵敏度（GWAS）大型，公开可用的序列数据集的基因，复杂疾病 [2，3。最后，象的DNA元件（ENCODE）项目[百科全书努力4]和NIH路线图表观基因组计划[5]已经引起人们的注意非编码变异的重要性。此外，这些数据集成公共库和基因组浏览器的引入，现在使得能够针对特定疾病的基因组数据和对数据进行编码的集成询问，以确定可通过其与疾病相关的，非编码变异影响疾病风险的机制。这是特别重要的，考虑到标题GWAS疾病-与性状相关的变化超过90％落在基因组[非编码区域内的6]。 在这次审查中，我们将寻求以说明如何在基因和基因组技术的进步可以适用于小儿风湿性疾病的调查。给定的例子，其中这些技术已应用于儿科风湿性疾病的缺乏，迄今为止，我们将讨论的范围内风湿性和免疫性疾病的背景下，这些创新方法。 调查孟德尔和单基因小儿风湿性疾病方法论之前NGS技术的出现，对疾病调查孟德尔遗传通常采用连锁分析大家庭具有多个受影响的个体的与感兴趣的表型映射到特定基因组区域〔7，8]。通过键入家庭成员标记均匀间隔在整个基因组中的一个面板上，人们可以识别链接的基因组区域，其中标记单倍型分离与疾病状态。从联动间隔（多个），候选基因可以选择和按Sanger法[测序9，10]，直至致病突变进行识别。在Sanger测序中，感兴趣的基因组区域被通过聚合酶链式反应（PCR）扩增，和双链PCR产物的每一条链进一步进行染料-终止子测序反应。分离和检测由一个毛细管测序后，色谱表明各DNA片段的核苷酸序列进行检测。联动间隔通过常规测序评估可以是一个昂贵和费时的过程，特别是当连接区域是大或包含许多大的，复杂的基因。 相比测序按Sanger法，NGS方法具有许多重要的改进和优点。NGS方法可同时询问几十到几百亿元的碱基对的位置在一个反应，生成的数据集，其广度和深度序列覆盖率矮了传统测序方法。此外，NGS的方法是经常更便宜，比常规测序耗时少。出于所有这些原因，NGS已迅速在许多应用中取代了传统的测序。有各种各样的NGS的平台和技术从中研究者可以选择，但它们每个共享了包括的DNA的模板，模板库的序列测定和成像，以及后测序数据分析文库的制备一般的工作流程。关于NGS测序平台和他们的方法更具体的信息可以在主题[这些极高的评价发现11，12]。 可通过几种方法的特定于研究的实验设计生成用于NGS测序的DNA文库。在全基因组测序（WGS），一个利用从全基因组DNA产生DNA模板库。相反，对于靶向重新测序深 1提取从整体的DNA只有感兴趣的区域，从而产生从只有那些目标区域测序文库，一个称为靶富集过程。靶富集可以通过感兴趣的基因组区域，在这种情况下，测序文库从汇集的PCR产物中创建的高保真PCR扩增来完成。可替代地，人们可以使用杂交捕获为基础的方法进行靶序列富集，其中定制设计，合成的寡核苷酸探针与互补的序列与感兴趣的基因组区域的一个鸡尾酒是用来“捕捉”的那些所需区域。额外的处理之后，所关注仅基因组区域仍作为用于测序文库的输入材料。最广泛采用的靶序列富集策略是整个外显子测序（WES），其中一个目的是捕捉和序列的基因组的编码区的全部，即所谓的“外显子组”，它仅占约1％的整个基因组[13]。由于相当低的计算努力和进行WES的财务成本，相比WGS，结合，大多数孟德尔疾病是由蛋白编码变体引起的期望，WES是一个有吸引力的调查战略。 WES研究产生非常大的组序列读数各种长度和配置的，根据不同的试验设计。这些序列读数被组装和对准到一个已知的参考序列和变异等位基因的鉴定和编目。所得的变体列表随后可被过滤的各种特性的基础上，包括变体的质量的度量（深浅的覆盖面和质量分数），的一种变体的潜在重要性（等位基因频率，进化保守的程度的指标，预测对蛋白质作用在实验样本中的结构）适当分开。为NGS数据集的分析和过滤的方法和工具正在迅速发展[14]。 第一NGS发现一个NGS研究确定人类疾病的新病因的第一个例子是在2010年的时候WES（后来WGS）的独立应用于postaxial acrofacial发育不全（PAD），其特点是功能的罕见的常染色体隐性畸形综合征的调查包括唇腭裂，后肢异常，眼部异常[15，16]。在他们的第一项研究中，作者从三个家庭进行的4例患者的PAD的WES，生成这些4个个体[的蛋白质编码区之内的所有变体的一个列表15。通过过滤变量列表中，只包括基因窝藏两个新的，蛋白改变的突变在所有的4个人中，作者降低他们的名单，以一个单一的候选基因，DHODH，编码二氢乳清酸脱氢酶，巧合的是熟悉的儿科风湿病作为目标药物，来氟米特。使用传统的测序DHODH，作者确定了4个额外的受影响的个人复合杂合突变。垫的第二项研究，其中用于WGS考察一个家庭四重奏，其中包括2受影响的儿童和2不受影响的父母，也确定了突变DHODH其原因[16]。有人立刻预测，农工商会加快许多罕见孟德尔疾病[遗传原因的发现17]，并通过的第一年之内，WES负责的12孟德尔疾病[遗传原因查明 18]。 新一代测序发现和儿科风湿病腺苷脱氨酶2缺乏症自那时以来，已报道了许多NGS驱动孟德尔的发现，一个子集已确定了免疫介导的疾病是直接相关的儿科风湿病原因。其中有自身炎症性疾病，其通常特征在于炎症的发生在没有任何可识别的触发或特征典型的自身免疫的反复发作，以及免疫失调与易患自身免疫，免疫缺陷，和遗传性过敏症的疾病。也许是新识别，免疫介导的疾病的最引人注目的是腺苷脱氨酶2（DADA2），常染色体隐性，自身炎症综合征的缺陷，其特征是全身炎症间歇热病存在下，早发性复发性的腔隙性中风，一些带有出血转化和血管病变[19]。 3不相关，受影响的个人和他们的父母不受影响的WES分析发现复合杂合突变CECR1，编码腺苷脱氨酶2（ADA2），在每个主题。重要的是，它是产生这一发现多个受影响的个人的综合分析。患者1和2所产生的17和19个候选基因，分别列出单独的序列分析，而确定了这两个人的综合分析CECR1作为唯一的候选基因。的化合物杂合突变CECR1是在使用常规的测序方法3的其他受影响的个体随后确定，还有助于使该变体该基因真的致病的情况下。此外，所有受影响的受试者已显着减少ADA2和外周血中的酶活性的水平相比，健康个体。的作者证明在一个吗啉基沉默CECR1旁系在斑马鱼，鱼胚发育颅内出血及中性粒细胞减少，而且这种现象是可逆与共同引入野生型，人类的CECR1，但不与突变形式的 CECR1。这些实验表明动物模型的建立感兴趣的基因和疾病之间的功能性连接的一般值。具体地说，这项研究表明斑马鱼的如何的独特功能，包括它们的发展非常迅速，其半透明的胚胎，和易用性，使它们可以被遗传操作，可以使得它们一个吸引人的替代其他模式生物的基因的发现的快速调查。本研究接着找出纯合突变CECR1的3例多动脉炎结节（PAN），它与同时发布的研究还确定了共同隐性遗传的突变CECR1在6家有潘，进一步扩大ADA2-范围介导的疾病[20]。 慢性多发性骨髓炎与免疫失调NGS的孟德尔遗传病调查的一个非常重要的好处是它的效用，即使在单受影响的个人和家庭为单位太小，连锁分析的情况。这种能力表现在一项研究，研究了儿童免疫失调特点是白癜风，自身免疫性溶血性贫血，B淋巴细胞和无菌慢性多发性骨髓炎而演变成弥漫性肉芽肿病[21]。使用受影响的孩子的WES和他的两个不受影响的父母，研究人员确定了12个基因，包含在受影响的子纯合，非同义突变，不存在于父母任何一方。在这些是RAG1，其编码重组酶激活基因1，并已具有类似于出现在受影响的儿童免疫失调有关。的T和B淋巴细胞在受影响的子的存在表明该错义突变，R699W，产生降低，但不存在，功能，考虑到的RAG结果T和细胞缺乏完整缺乏， HOIL-1蛋白缺乏症另一个例子是两兄妹，第三无关的孩子autoinflammation和危及生命的免疫缺陷，原因其中是由SNP基因分型和WES的组合确定了一个独特的组合的情况。在生命的早期，所有三个受影响的儿童研制复发，发作性全身性炎症，以及抗体缺乏症，复发性化脓性感染和支链淀粉状材料在骨骼肌，平滑肌和心肌细胞细胞内沉积。有趣的是，骨髓移植引起的分辨率以一名患者的感染和炎症的表现，该患者继续体验amylopectinosis进展，最终屈服于心脏衰竭的并发症。发现所有三个主题有功能丧失的隐性遗传的，突变RBCK1，其编码HOIL-1蛋白质，线性泛素链组装复合物（LUBAC）[的一个组件 22。通过加入泛素的直链组成，所述LUBAC是极其参与蛋白特异性细胞目的地，例如核因子κB（NF-KB）必需调制器的白细胞介素（IL）的靶向-1受体的靶向（ IL-1R），肿瘤坏死因子受体（TNFR），和toll样受体（TLR）信号复合[23]。作者接着证明在从这些患者中，HOIL-1受损LUBAC组件的组件的损失成纤维细胞和EB病毒转化的B细胞，导致在NF-κB活化的破坏。 免疫失调在PLCG2突变介导NGS也参与两种疾病引起突变的发现PLCG2，突出双方的力量和NGS方法的局限性。的PLCG2相关的免疫缺陷，抗体缺陷和免疫失调（PLAID），其特征在于寒冷性荨麻疹和易感性遗传性过敏症，自身免疫和感染常染色体显性综合征，原因不是由NGS方法鉴定，但使用SNP-而被确定基于连锁分析加上Sanger测序[8]。通过这一方法，三个不同的含外显子缺失PLCG2被认定为这种综合征的原因。重要的是，WGS被承担在第一先证者，但它没有找出致病突变，因为软件来检测缺失没有被测试和调整，以检测这种大小的半合子缺失。虽然原因他们可能会发生变化，这样的故障的情况并不少见，并且实际上从一个大的，学术医疗中心最近的一份报告发现，简称为临床WES评估可能的遗传病症的第250例患者中，WES没有找出在75％的病例致病变种[1]。从积极的角度来看，这反映了成功鉴定1致病性遗传变异出4例研究由WES，这是成功的一个非凡的速度！ 在对比PLAID，自身炎症PLAID（APLAID），这是与炎症表现的皮肤，眼睛，和胃肠道特征在于抗体缺乏反复感染，一起，事业使用家庭三人，其中包括一个对WES被成功地识别受影响的父亲和女儿，和不受影响的母亲[24]。使用标识> 10X覆盖该是非同义，小说，进化上保守的只有高质量序列变体和预测为破坏的变体过滤策略，产生的8个候选变体的列表。在未受影响的爷爷奶奶这8个变种常规测序发现，这些突变之一，PLCG2的S707Y变种，是一个新生突变，受影响的父亲。 检测导致单基因疾病的体细胞突变体细胞突变，或由此产生的突变从头在体细胞，可能是一个重要和根据公认病因。当一个体细胞突变产生于个人的配子，该突变可以被发送，从头，给后代，在其中的突变可以存在于种系中，并且可以进一步发送。相反，当一个体细胞突变发生在体细胞比其它配子，它产生细胞嵌合体与两个遗传上不同的细胞群。由于传统的测序不能灵敏地识别细胞嵌合体，已经有相对较少的研究探索引起的体细胞突变非恶性疾病的频谱。定覆盖该NGS的方法可以在每个碱基位置产生的巨大的深度，它现在是可能的，以确定致病体细胞突变，即使突变的细胞表示较大细胞群体的比例很低。虽然WES已成功地用于鉴定在许多疾病，包括cryopyrinopathies [致病体细胞突变25 - 28]中，最广泛采用的测序平台的全基因组扩增步骤的误差率相对较高，在1％〔 12，29]，它可能会混淆的搜索频率低于10％的发生的体细胞突变。有癌症基因组学的研究表明，这一问题可能会部分地通过评估配对影响和不受影响的组织克服，这种做法得到了广泛的应用，识别癌症相关的体细胞突变[一个巨大的范围30]。通过采用了类似的策略，以变形综合征的调查31]，其特点是节段性增生，而被认为是“象人”病组织增生疾病，调查人员查出病因是马赛克，活化突变 AKT1。通过从6变形综合征的患者获得，再加上基因组DNA从6他们未受影响的一级亲属7受灾和4未受影响的组织活检标本进行基因组DNA的WES，研究者应用了过滤策略旨在确定新的蛋白质，改变变种存在在受影响的，但不是不受影响组织。确定的第一个基因突变后AKT1在一个单一的患者，人工检查和后续研究最终发现，26 29的变形综合症患者有AKT1突变。 除了 ??采用了检查配对影响和不受影响的组织研究设计，也有承诺，提高NGS研究的高保真其它几种方法。通过允许识别和排除通过PCR或测序错误从随后的分析产生变异，这些方法大大提高NGS的灵敏度检测超罕见的变异。在双工测序，这是通过将寡核苷酸标签上的双链DNA模板[每条链的5'端来实现29]。在测序分析读取，如果一个变体上的标签序列中检测读取两条链，然后可以得出结论，该变体是存在于原始样品中。与此相反，通过PCR或测序错误创建的突变被引入在单个DNA链，并因此变体上确定读取只从一个DNA链被排除在外。在圆测序的DNA模板发送，使得可以使用滚环聚合酶来产生环化模板DNA在串联的多个副本。通过创建物理连接串联拷贝，可以确信，变体乘法在串联检测读取分别生成作为环化模板的独立拷贝，而变体串联未检测可能归因于实验中引入的误差[32]。 调查小儿风湿性疾病的基因，复杂的继承在儿童风湿病，我们的许多最常见的疾病，包括各种形式的幼年特发性关节炎（JIA），幼年系统性红斑狼疮（JSLE），少年炎症myositides和慢性局部疼痛综合征（即少年纤维肌痛），都是遗传复杂疾病。代替从单一基因的突变产生，为的是在孟德尔遗传疾病的情况下，转基因复合物疾病导致的一个或多个遗传风险因素和一个或多个环境风险因素的组合效应。遗传复杂疾病的风险可以通过共同的基因变体，其典型地具有对疾病的风险相对较小的效应量的影响。罕见遗传变异体也有助于基因复合物疾病的风险，因为已被证明在1型糖尿病（T1D）[33]，类风湿关节炎（RA）[34]和白塞氏病（BD）[35]，等等。罕见的变异往往有较高的渗透率，并赋予疾病的个体的风险更大效果比常见的变异。然而，因为他们选择了反对，他们仍然罕见，从而对人群的疾病的风险比较小的贡献。 金标准方法来研究基因复合物疾病是关联研究，其中一个比较祖先类似基团疾病影响的个体和健康对照受试者之间的遗传变异的频率。在这样的研究，如果一个遗传变体的频率在两个组之间显著不同，则该变体被认为是疾病相关的，并进一步研究是必要的，以确定疾病相关的变体是否是疾病因果变体，或如果它与疾病的关联，只反映了其强大的连锁不平衡（LD）与实际的因果变量。尽管一些候选基因研究是由连锁图谱定义的间隔处获悉，在众多的候选基因的研究依赖于最好的猜测和运气。 与市售的方法的出现来询问用于在高通量的方式关联的整个基因组，所述GWAS快速取代了候选基因研究，成为识别易感基因在遗传复杂疾病的首选方法。一个GWAS是一个假设中立，不偏不倚的研究设计，探讨共同的遗传标记覆盖了整个基因组，以确定疾病的易感基因位点[36]。使用SNP的被设计来查询最常见的，独立地继承LD区段的阵列，GWAS可以识别LD区段窝藏常见，疾病相关的变体。GWAS不经常识别功能上重要的风险的变体（多个）的LD区段内，不过，此外，罕见疾病相关变体也内GWAS-牵连的基因存在。对于这两种原因，GWAS常常加上候选基因的研究，以更密集询问GWAS-牵连易感基因位点，以识别功能上相关的变体。这些后续研究的一个潜在的缺陷是集中在基因上的最靠近的变体，而忽略了更远距离影响的可能性的倾向。 在基因复杂疾病的研究方法的进步已经有一些在GWAS的是值得进一步讨论的全基因组数据集的性能和分析的重要进展。首先，发展和SNP成熟归集作为遗传统计工具，是一个具有现代化的GWAS [共同的元素37，38]。SNP估算是可以通过实验SNP数据集的密集的SNP基因型的参考板的反复比较，准确地判断其他SNP基因型在实验人群中，统计方法在硅片。SNP插补的成熟是得到的大，基于测序的参照人群，如1000基因组工程[可用性同时启用2]，以及通过方法改进，以适应基于测序的参考群体的基本上较大尺寸[3 ，39，40]。最终，多参考插补是首创与插补横跨实验种群改进的性能[2，3]。潜在的功率和利用GWAS归责价值表现在最近的两个单个BD病例对照收集研究。在这个人群中，年审311459 SNP的初始GWAS，显著协会被确定BD之间IL10，HLA-B和IL23R-IL12RB2 [41]。在相同的情况下，控制集合的第二项研究中，SNP插补被用于扩展数据集，以包括779465个SNP，最终确定的BD和之间的独立关联CCR1，STAT4，KLRC4和ERAP1在第一GWAS未检测到[42] 。 除了 ??扩大的SNP数据集的密度，插补为基础的方法也可以被用来推断古典主要组织相容性复合体（MHC）等位基因。许多GWAS，特别是那些自身免疫和免疫相关疾病，已经确定了其中MHC I类或II类的基因簇的疾病关联。最近，一种技术已经发展，允许一个统计确定的MHC I类和II类的类型，以及从属氨基酸的身份，从几乎任何市售GWAS阵列[的MHC区衍生的SNP基因型43，44] 。通过应用这种方法，RA，它与人类白细胞抗原有很大的关系（HLA）-DRB1等位基因 [45]，RA 的风险映射到HLA-DRB1三个氨基酸位置。这项工作进一步细化了RA的共同表位的了解，同时，还确定了BD和单个残基都HLA-B和HLA-DPB1，这两者都不先前已知影响的RA风险[之间的关联46]。除了??RA的，这种方法最近被用于研究的MHC-I类分子的在BD中，在那里它识别一组7个氨基酸HLA-B和HLA-A是独立地影响疾病易感性[的残基的作用47]。此外，在BD-相关残基的位置都牵涉肽由双方的MHC I类分子和细胞毒性细胞的细胞毒性，通过受体的两个不同家族的调节在BD中的发病机制的结合。鉴于许多儿科风湿性疾病有与特定的MHC分子的关联，这种技术可以是在这些疾病的调查尤其丰富。 特别是有关儿童风湿病，基因组的荟萃分析已经制定并通过以增强GWAS的权力在某些最严重影响的疾病，如类风湿性关节炎[中48，49]，其中最新的全基因组的荟萃分析包括约1000万单核苷酸多态性研究的29,880例，欧洲和亚洲血统[73758名健康对照50]。建立在确定先前研究的59个 ??已知的RA易感基因位点，冈田等人确定了42本小说，显著RA易感基因位点[50]。基因组范围的荟萃分析也可以在稀有，基因复合物疾病，如全身贾，接骨点炎相关贾和银屑病贾，其中基因组荟萃分析可能需要甚至装配的适当大小的情况下收集到的调查利用执行GWAS。 低频和罕见的遗传变异在基因，复杂疾病低频变体（低于0.05的频率）和罕见的遗传变体（低于0.01的频率）是在遗传复杂疾病风险的另一重要来源。事实上，由于罕见的变异不包括在市售的GWAS SNP阵列，它不是直到WGS和WES数据，如千人基因组计划和美国国家心肺血液研究所的外显子组测序计划的景观参考群体释放罕见的遗传变异是真正的赞赏[51]。今天，罕见的变异可能被询问的三种一般方法：使用NGS方法，包括有针对性的深测序，WES和WGS; 使用被设计来检查罕见变体，如免疫芯片[特殊的基因分型阵列52]，一个SNP阵列是免疫学上的重要基因的一个子集内密集基因型的SNP; 并利用SNP归集与千人基因组参考的数据来推断的罕见变异的身份。重要的是，统计方法用于评价罕见变异从那些用来分析常见变异不同。单点分析，像那些用于检查常见的变体，正在供电，因为出现罕见的等位基因的数量将需要过于大的研究群体。相反，分析了考虑的罕见变体的分布在整个基因称为基因为基础的测试或负担测试，被广泛地测试对于疾病的关联与罕见变异[54]。这些测试可用于的罕见变异的分布或“包袱”比较两个群体之间。欲了解更多信息，请参阅通过Panoutsopoulou局部的审查等。[54] 有针对性的深测序研究是NGS版的候选基因研究，可对所有候选基因或感兴趣区域多重审讯。在开拓之一靶向重新测序研究，Nejentsev 等人检查10个候选基因座在480 1型糖尿病（T1D）的患者和480名健康对照者，识别的罕见变体IFIH1，编码黑素瘤分化相关蛋白5，将其设在一个区域先前由I型糖尿病的GWAS牵连。这项研究表明，测序可以澄清风险源通过GWAS [初步确定基因组区域33]。使用类似的方法，桐野等人在2461 BD病例和2458名健康对照者的集合审查了GWAS涉及10个候选基因和11个基因的先天免疫系统的深测序的。使用三种不同的罕见变异协会的测试中，这个研究确定显著富集的罕见变异TLR4，IL23R和NOD2在BD，以及BD和共同M694V变异之间的关联MEFV，暗示先天免疫机制在BD的发病机制[35]。的GWAS牵连的风险位点有针对性的深重测序研究的许多其他疾病，包括类风湿性关节炎和炎性肠病[还发现罕见变异协会34，55]。 期待基因复杂小儿风湿性疾病这些例子表明，GWAS的耦合和有针对性的，深深的被称为易感基因位点的测序是一个强大的，直观的方法来利用NGS的能力，同时限制可以通过WGS的GWAS或WES而招致的财务成本和计算时间和复制的人群。它也是预见，在不久的将来，遗传复杂疾病的调查将过渡远离SNP基因分型阵列，而不是采用WGS或WES来创建基于人口的数据集。这种选择会产生适当的全方位遗传变异，从单一的实验过程严查完整的数据集。 对于小儿风湿性疾病，上面讨论的方法按住推进我们像佳和JSLE疾病的认识，样本招募明显的挑战巨大潜力。常见变异虽然GWAS一般需要至少1000受影响的受试者的样本量，以检测在疾病风险增加10％-20％的效果，在像RA疾病的研究已经继续确定新颖易感基因位点，尽管最较小贡献风险比以前鉴定，为研究人口规模增长[48 - 50]。由于大多数小儿风湿性疾病是罕见的疾病，装配足够大的病人集合来进行相关研究将始终是一个挑战。但是，这种挑战可能由儿科风湿病社区内形成的地方，地区，国家和国际合作得到满足。对患者样本集合，通过这种网络的共享和整合可以产生大量的国际调查，将继续提供新的见解的儿科风湿病[原因53，56，57]。 确定非编码基因变异的疾病易感性中的作用多数确定GWAS下降的DNA的内含子或间区域内的性状相关的SNP，而只有5-10％的人的编码区〔内发生6，58]。通过这些非编码变异导致人类疾病的发生发展机制的历史缺乏了解是一个主要障碍，以确定大多数GWAS-牵连位点的功能相关性。幸运的是，战略的制定和细化的SNP最有可能赋予功能效果的选择，以帮助是一个快速增长的领域。 在努力识别非编码DNA的功能相关的区域，这可能带来为了GWAS产生的数据，编码项目采用各种方法来识别基因组区域用的调节功能。的DNA酶I过敏网站（DHS）的映射是在确定调控DNA [转录因子进入的地区用4]。使用125人体细胞和组织类型[59]，瑟曼等人已经为我们提供了DNA的细胞特异性调节区域的地图表示为峰（可染色）和谷（人迹罕至的染色质），其中大多数是下游转录起始位点，内含子分开和间隔区之间。验证这些发现，他们发现确定了染色质免疫沉淀测序（芯片起）峰的90％以上-另一种方法，用于鉴定结合的转录因子[DNA区域4] - ，发现一个报告DHS内映射。类似地，增加的CpG位点，这被认为是转录沉默的标志物的甲基化[60]，被认为是成反比与染色质访问性相关。此外，组蛋白修饰已经显示影响基因[转录61]和这些修改热点小区特有映射可用于识别非编码基因组的细胞特异性基因调控重要的领域。最后，也许是最有趣的，非编码区数据集也提供了我们的自身免疫性疾病的共性的线索。所有自身免疫性疾病，尽管他们的表型差异，GWAS变体与美国国土安全部在免疫细胞共定位，约25％的人可以在15转录因子结合位点，与临界免疫调节剂相互作用，干扰素调节因子9（IRF9内找到）[6] 手持的小区固有的数据，标识调节DNA的区域，研究人员现在可以组织，并且为了具有功能性影响的其可能性的秩GWAS-牵连变体的增加量。在系统性红斑狼疮[一项研究62]，通过交叉参考已经建立 TNFAIP3风险基因座与已知的DNA调节元件，一是风险变体位于一个区域由高DHS，一个H3K27Ac组蛋白标记（这是一个指标定义转录活性），和会聚结合位点7的转录因子如通过芯片起确定读取。这种变异的功能性调查显示，它产生改变的NF-κB，导致减毒蛋白表达转化的B细胞系的结合。同样地，研究人员在研究血小板减少症与不存在半径（TAR）确定的关联的TAR和低频5'UTR变体和一种新型的内含子1变体之间RBM8A，编码该RNA结合蛋白Y14 [63]。基于从在ENCODE项目中的7人细胞系的组蛋白修饰的数据，以及结合测序调节元件（FAIRE）的甲醛辅助隔离（FAIRE-SEQ）从巨核数据，无论是TAR相关变体的被发现居住可能主动调节DNA的区域内。进一步的分析表明5'非编码区变体引入一个结合位点的转录阻遏，EVI1，而内含子变体破碎为转录因子MZF1和RBPJ的结合部位，导致在一个显著下降RMB8A启动子活性在人巨核细胞系和Y14蛋白水平的患者的血小板裂解物的减少。 认识到内调节DNA的改变可具有功能重要性，一些人试图对这些发现通过细胞特异性调控的DNA审查，以努力进一步集中寻求因果变体延伸6，64]。即，给定的DNA调节区不同根据细胞类型，它是可能的变体可以仅具有在特定细胞类型的功能相关性（或类型），和富含细胞特异性调控的DNA疾病相关的SNPs可用作作为一个小区类型的重要性在疾病的发病机制的一个指标。使用先前确定的变种，从4个不同的疾病表型，Trynka 等人能够确定其基因调控将受影响最严重的细胞类型。这是通过分配一个信元类型的特异性得分来根据它的共定位与细胞特异性的H3K4me3的峰，分别位于启动子和与活性转录相关联的每个相关联的变体来实现。有趣的是，它们能够识别的CD4 +调节性T细胞作为其基因调控是最重通过已知类风湿性关节炎的影响的细胞类型（RA）的变体。此外，他们还发现了SNP的LD与已发布的RA风险等位基因，rs13119723，这是位于之间IL2和IL21基因，只有116个碱基对从H3K4me3的高峰之巅主要在CD4 + T细胞中。同样地，在腹腔疾病[的研究64 - 66]，Trynka。等人描述了使用稠密的基因分型，以确定疾病相关的SNP即在强的LD有潜在因果变体也位于一个的CD4 +调节性T小区特定H3K4me3的标记。同样，Maurano 等人 [6] 检测了多种细胞类型的调节DNA区域内建立的克罗恩病（CD）和多发性硬化（MS）风险的变体的位置。对于CD，他们发现的CD相关的SNPs一个显著富集两个T辅助细胞17（Th17细胞）和T辅助1（Th1细胞）细胞的调节DNA中，而MS-相关的SNP位点均被脐血的监管DNA中富含衍生，CD3 + T细胞和CD19 + CD20 + B淋巴细胞，从而提高对T细胞的教育和发展的，在MS的发病机理的贡献，以及B细胞介导的病理学的问题。有趣的是，他们还指出，脑组织内DHS被发现怀有少数的MS相关的SNP，这表明SNP的对神经元的基因表达，在MS的效果是比那些位于所述免疫系统的细胞内不太重要。 非编码RNA：监管监管者？由于RNA的第一描述逃避检测字面上十年后[67]，非编码RNA新种目前正在发现以快速的步伐和非编码RNA已成为风湿病和免疫学的领域积极调查的区域。的出现和RNA测序的生长（RNA测序）技术已经产生了我们所称为“转录”意外的扩张，从mRNA种类等待翻译成它们的蛋白质产品，以一种复杂的集合的集合将我们的核糖核酸的理解RNA分子还包括重要的调控元件，其仅仅存在是具有挑战性的基因[的传统定义68，69]。加入甚至进一步的复杂性转录，不仅是它的组合物的细胞特异性的，但约6％编码和非编码转录股序列具有较小RNA种类，提高的可能性，这些较小的RNA可能尚未直接转录，但从他们的更大的同行[产生68]。在本节中，我们将回顾我们目前的非编码RNA的了解，特别是微 RNA（miRNA）的长非编码RNA（lncRNA），相对于风湿病和免疫性疾病。 微RNA的miRNA是从较大的转录物通过在细胞核RNA酶酶Drosha和DGCR8复杂的合作行动衍生的内切核糖核酸酶Dicer酶一起辅因子在细胞溶质[70，71]。他们传授自己的行为，通过互补结合于mRNA，从而抑制翻译[的72]。三个重要的miRNA大量参与免疫调节是的miR-146a的中，miR-155和miR-223，它的海拔高度已被证明在RA滑膜组织[73，74]。的miR-146a的，一个NF-κB应答元件，通过抑制翻译的负调节TLR介导的免疫激活两个肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）和白介素-1相关激酶1（IRAK1）消息[75 - 77。的miR-155，一个RNA物质首先在人B细胞淋巴瘤[鉴定77]，被认为可以作为炎症的一个启动子。突出其促炎作用，过度表达在CD14 +细胞的miR-155导致增效生产脂多糖（LPS）的诱导的炎性细胞因子和，与此相反，其在小鼠中敲除导致胶原诱导的关节炎的多减毒发展[78，79]。 最后，的miR-223最初被认为是一个髓特异性的miRNA具有消炎功能，作为其击倒导致增加的外周中性白细胞增多，经放大的嗜中性白细胞呼吸爆发，并自发炎症性肺部疾病的发展，以及夸张的LPS诱导器官破坏[80]。在巨噬细胞中，miR-223通过靶向STAT3 [活性限制了生产TLR诱导的IL-1β以及IL-6的81]。事实上，存在一个保守的miR-223结合位点的3'非翻译NLRP3的区域，这可能导致降低的炎性活性[82，83]。然而，该图片复杂中，miR-223已被证明在周边中增加T淋巴细胞 RA患者[的84]。此外，阻塞的miR-223在脾淋巴细胞导致减少在LPS诱导干扰素-γ（IFN-γ）85的miR-223进入结肠上皮内淋巴细胞]和转染产生增加白细胞介素17A生产的[86]，从而提高的可能性的miR-223可能是促炎淋巴细胞。 长链非编码RNA长链非编码RNA（lncRNA）共享许多功能，在他们的翻译弟兄大部分都是同样由RNA聚合酶II转录，经过拼接，包含5'末端甲基鸟帽和多聚腺苷酸尾[87]，甚至结合核糖体，但仍是不认为是被翻译的[88]由于不存在的开放阅读框的。lncRNA的功能迄今被证明是多样的，由于结合的RNA的双重能力（通过未处理lncRNA或通过较小的衍生物等物种的miRNA结合，如上所述）和蛋白[69]。 新描述的肿瘤坏死因子α（TNF-α） -异构核核糖L（hnRNPL）相关免疫调节基因间隔长非编码RNA（lincRNA），THRIL，有助于说明lncRNA的[的功能之一89]。使用自定义lncRNA芯片，李等人。处理过的佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯（PMA）-differentiated THP-1细胞用Pam3CSK4，一个TLR1 / 2激动剂，并发现了一些差异表达lncRNAs，然后将其随后测试它们通过影响TNF-α的分泌能力shRNA的击倒。THRIL，这是需要Pam3CSK4诱导的TNF-α产生，被发现特异性结合hnRNPL在于被确定为结合到TNF-α启动子的复合物。有趣的是，他们还发现，TNF-α导致的下调THRIL通过负反馈机制，以及与本协议，全血THRIL表达见于急性川崎病减小。 除了??TNF-α，一lncRNA也被证明参与IFN-γ的调节和Th1介导的免疫反应。Tmevpg1，或巢，最初被描述在抗病毒应答[帮助90]，位于接近 IFNG，发现被上调在IFN-γ的Th1产生极化T淋巴细胞，但不是CD8 + T细胞，并且是依赖于STAT4和T-bet的[91]。此外，Tmevpg1被证明与蛋白质WDR5，其催化组蛋白H3赖氨酸4（H3K4me3的），与活性转录相关联的染色质标记的甲基化相互作用，导致增加的H3K4me3的在IFNG轨迹[92]。 基因的发现为靶向治疗翻译执行任何人类疾病的遗传和基因组学研究的最终目标是识别并了解其发病机制。我们应尽量避免采用对人类疾病的发病机制的新见解，新的治疗策略鉴定治疗人类疾病的增加疗效和安全性。可以存在的遗传原因或风险因子的识别和靶向治疗来调节该基因或通路的发展之间一个非常长的过程，但也有场合最初开发用于另一种疾病的试剂可以重新用于特定疾病基于遗传发现[93]。这是对于重组白细胞介素1受体拮抗剂（IL1RA），阿那白滞的情况下，与IL-1介导的疾病，新生儿发病多系统炎性疾病（NOMID，也称为慢性小儿神经皮肤和关节[CINCA的治疗]综合征）和IL1RA（DIRA的不足）。NOMID通过激活的突变引起NLRP3，而DIRA是由隐性的，损失的功能突变 IL1RN，这两者产生具有深刻的影响过大，IL-1介导的信号。在这两种情况下，重组IL1RN的治疗给药是非常有效的，消除了全身和局部炎症表现[94，95]。在最近鉴定自身炎性疾病，DADA2的情况下，即引起的ADA2的功能的突变，其具有两个酶促和生长因子相关的功能丧失，替代疗法是一个直观的治疗方法。由于ADA2存在健康人的血浆中，正在努力调查DADA2治疗使用新鲜冰冻血浆或冷沉淀作为替代治疗。关于遗传学发现的翻译治疗策略在基因复杂疾病，它已被认为GWAS研究的产品一直给人留下深刻印象在他们的贡献，我们的基本认识和人类疾病[治疗96]。与此相反，R A的最近的累积的基因组的调查发现GWAS-牵连的基因和RA治疗靶点[之间大量的重叠50]。通过整合RA的最大的荟萃分析GWAS的分析功能注释，表达数量性状位点信息和路径分析中，作者发现了98个候选基因（以及他们所属的途径），并批准了27间显著丰富的重叠治疗目标的RA【治疗50]。尽管本研究鉴定生物学相关RA的候选基因和RA治疗靶点回顾性之间的关系，而不是承认新的治疗目标前瞻性，这项研究仍确认，以确定在遗传复杂疾病既生物学相关途径和有希望的治疗靶的GWAS的能力。 摘要途径调查人类疾病的遗传基础正在迅速发展。NGS技术已经彻底改变了基因组学，与WES / WGS成为调查单基因疾病的重要工具。公开获得的NGS数据集已经成为基因组学研究的重要资源。在孟德尔疾病，从参考群体等位基因频率数据被通常用于变种过滤。在基因复杂疾病，这些基准数据集已经促进了SNP归集重要的改进并启用大规模的全基因组的荟萃分析。虽然有针对性的深测序非常适合夫妇与GWAS，这很可能是由WGS产生的综合基因组数据集将最终取代SNP基因分型在复杂的遗传性状的调查。体细胞（或从头）的突变，这是越来越多的认可零星疾病的潜在原因，更容易被NGS检测方法。我们的非编码基因变异的功能重要性的认识也在迅速扩大。含有编码和其他数据的注释数据库将提高我们的GWAS研究结果的解释和它们之间的关系，以特定的细胞群。NGS的有效和迅速查明因果关系和风险的变体的能力，导致基因发现和功能的理解之间的瓶颈。这创造了需要测试的变体的功能性后果的优先方案，并为新的模型系统和策略-如斑马鱼模型，并与CRISPR / cas9技术[遗传工程97] -以更有效地评估其功能。这些方法小儿风湿性疾病的应用程序保存为未来发现巨大潜力。 名词解释
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利益冲突声明 投稿人信息迈克尔J. Ombrello，关节炎，肌肉骨骼和皮肤病，美国国立卫生研究院，DHHS 9000洛克维尔派克，10号楼，房间10C101A，MSC 1560研究所马里兰州贝塞斯达20892-1560，USA 基斯A.西科拉，关节炎，肌肉骨骼和皮肤病，美国国立卫生研究院，DHHS 9000洛克维尔派克，10号楼，房间10 CRC / 1-5256研究所，MSC 1102马里兰州贝塞斯达20892-1102，USA 丹尼尔·L。卡斯特纳，国家人类基因组研究所，美国国立卫生研究院，DHHS 9000洛克维尔派克，50楼，5222室，8002 MSC马里兰州贝塞斯达20892-8002，USA 参考1. 杨Y，Muzny DM，里德JG等。临床全外显子组测序孟德尔疾病的诊断。新英格兰医学杂志。2013; 369：1502年至1511年 [PMC自由文章 ] [ 考研 ] 2. Abecasis GR，王文浩A，布鲁克斯LD等。遗传变异，从1092人的基因组集成的地图。自然。2012; 491：56-65 [PMC自由文章 ] [ 考研 ] 4. 伯恩斯坦BE，伯尼E，邓纳姆我，等。。DNA元素在人类基因组集成的百科全书性质。2012; 489：57-74 [PMC自由文章 ] [ 考研 ] 5. 查德威克LH。美国国立卫生研究院路线图表观基因组计划数据资源，表观基因组学。2012; 4：317-324 [PMC自由文章 ] [ 考研 ] 6. Maurano MT，亨伯特R，Rynes E，等人。常见疾病相关的变异的调控DNA系统国产化。科学。2012; 337：1190年至1195年 [PMC自由文章 ] [ 考研 ] 7. 麦克德莫特MF，Ogunkolade BW，麦克德莫特EM，等人。家族爱尔兰热病的联动染色体12p13。牛J人类遗传学。1998; 62：1446年至1451年 [PMC自由文章 ] [ 考研 ] 8. 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