GWAS十年综述：从生物学功能到转化医学的发展

近日，《美国人类遗传学杂志》（The American Journal of Human Genetics，AJHG）以“10 Years of GWAS Discovery: Biology, Function, and Translation”为题综述回顾了近10年全基因组关联分析（genome-wide association studies，GWASs）的成果，包括它在人群和复杂性状遗传学、疾病生物学和新疗法转化方面的显著发现。文章预测：接下来的10年里，GWAS研究将会被大规模用于基于阵列的数据，尤其随着大型全测序panel的出现，进行全基因组测序数据的样本将多达数以百万计。

GWAS，顾名思义，是应用基因组中数以百万计的单核苷酸多态性（single nucleotide ploymorphism，SNP）为分子遗传标记，进行全基因组水平上的对照分析或相关性分析，通过比较发现影响复杂性状的基因变异的一种新策略。

这篇综述指出：近10年来，GWAS已经被报道用于广泛且具有复杂性状的领域上，包括常见的疾病（疾病的危险因素数量性状的表型）、脑成像、基因组措施（如基因表达和DNA甲基化）、社会行为特征（如主观幸福感、教育程度）。其中，有10000多例涉及遗传变异和一个或多个复杂性状关联性的研究。

GWAS的生物学功能

撰写这篇综述的作者们表示，这不是第一次对GWASs设计进行回顾，5年前，他们试图澄清一些对GWASs的误解；现在，人们对实验设计的接受度越来越高，因为实验结果是强劲且势不可挡的。

Minimum Sample Sizes for Detecting Trait-SNP Associations from Imputed and WGS Data

（进行基因型填补和全基因组鸟枪法与特定SNP关联分析需要的最小样本量）

基因型填补（Imputation）是指基于已有检测位点信息对未进行基因分型的位点进行基因型预测的方法。通过基因型填补，可以整合不同芯片的数据，用于GWAS数据的meta分析；另外，结合高密度SNP芯片数据，通过基因型填补，可将低密度分布的SNP芯片数据填充成高密度的SNP芯片数据。

WGS测序即鸟枪法测序，是一种分析大片段基因组DNA序列的策略。通过将大片段DNA(如噬菌体文库中约40 kb长或细菌人工染色体所含350 kb长的DNA插入片段)随机切成许多1～1.5 kb的小片段，分别对其测序，然后借助序列重叠区域拼接成全段序列。 其适用范围包括BAC、Fosmid、cosmid、线粒体DNA、叶绿体DNA等。

作者指出：上图是一个保守的准确性估计，因为它是基于一个不太密集的基因分型阵列。对于某些等位基因频率和效应大小的组合，检测关联所需的最小样本数需要超过1亿个。

一个基因，一种功能，一个特质？

在过去，普适的多效性复杂性状的推论是——“一个基因，一种功能，一个特质”，这是过去人类对基因组遗传变异的错误理解方式；事实上多效性的本质是目前未知的，在某些情况下，可能变异在不同年龄、不同组织的影响也具有差异性。

GWAS SNP-Trait Discovery Timeline

（GWAS特定SNP发现时间轴）

从这么多的GWAS研究中可以得到的明确结论是：几乎任何复杂的特性，经过GWAS分析，都有助于找出许多位点的遗传变异。换言之，对于大多数性状和疾病的研究，基因组中的突变目标似乎很大，因此很多基因的多态性有助于种群的遗传变异。

GWAS在医学方面的应用

在2008年之前，GWAS分析主要用于欧亚人群克罗恩病（Crohn disease）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）的分析；2008年，GWAS开始被应用于线粒体疾病分析；而后，该方法被以用于脑成像、基因表达、DNA甲基化、阿尔茨海默症、社会幸福感等疾病或现象的研究。

Examples of Links between GWAS Discoveries and Drugs

（GWAS发现与药物开发之间的关联实例）

过去，对精神分裂症的治疗主要以非典型抗精神病药物为主，此类药物能很好控制精神分裂症阳性症状，对阴性症状也有一定疗效，但会产生QT间期延长和体重增加等不良反应。多靶点抗精神分裂症药物能保持对阳性症状和阴性症状的疗效，同时能降低不良反应的发生。因此，这已成为抗精神分裂症新药研究的热点之一。

自一种抗精神病药物以来，一直没有发现任何新的精神分裂症的分子靶点。而GWAS结果提供了明确的证据，找到了一些参与多巴胺、谷氨酸、免疫调节、钙信号和烟碱胆碱调节蛋白质的编码基因，未来的药物开发可以采取一个多目标的方法中获益。

值得一提的是，GWAS除了帮助发现复杂疾病相关的基因多效性外，还将在预测疾病风险上显示出独特的临床价值。

参考资料：

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