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下图是一份微基因的基因检测报告，基于全基因组芯片分型原始检测结果生成：  微基因检测报告图示，点击跳转示例报告页面 那么，如何科学的把原始数据中这些 ACGT 文件，变成一份解读报告呢？  微基因十大类检测项目一览，含 500+ 项解读报告  先来说说，在一个人的基因组中，22 对是常染色体；还有一对性染色体，比如男性性染色分别编号为 X 和 Y，以及细胞核外的线粒体。 而细胞核里的染色体，最重要的部分是缠绕折叠的一个巨大的 DNA 分子。 DNA 由 ACGT 四种碱基组成；这四种碱基通过 A 和 T 互补，C 和 G 互补，形成碱基对，然后连接成我们熟知的双螺旋结构。  在最长的 1 号染色体中，超过两亿四千九百万个碱基对，形成了一个超庞大的 DNA 分子。  把单个细胞核中的 46 个 DNA 分子连接起来，总长度能达到 2 米左右。 一个人体内约有 50 万亿个细胞，每个细胞拥有几乎相同的 DNA 拷贝，总长度可以超过 1000 亿千米。这个长度比太阳到冥王星距离（半长轴）的 20 倍还多。  这些 DNA 分子，其中大约只有 2% 的片段会直接编码信使 RNA，进而可以转录翻译成蛋白质，这样的区域一般被称为基因。 剩下 98% 的 DNA，在过去被认为是「垃圾 DNA」，最近被发现也能转录成非编码 RNA，并且对其他基因表达的调控起重要作用。 人类 DNA 有 99% 左右是完全一致的，这部分决定了我们为什么是直立行走的人类。剩下的 1% 的变异，塑造了人类肤色、血型、食物偏好甚至是性格特征的多样性。 在 DNA 变异中，最常见的是单核苷酸变异，其中变异频率超过 1% 的，被称为 SNP（Single-Nucleotide Polymorphism）——单核苷酸多态性。  举个例子，位于 12 号染色体上的乙醛脱氢酶 ALDH2 基因上的 SNP 位点——rs671，如果是 G-C，G-C 组合，代谢乙醛的酶活性很强，喝酒就不会脸红。 而如果是 A-T，A-T 组合，不仅会喝酒脸红，乙醛积累导致的毒性还会增加食管癌、膀胱癌、结直肠癌、动脉粥样硬化等疾病风险。  ALDH2 基因的 rs671 位点如何致使动脉粥样硬化｜doi.org/10.1172/JCI125433 这些 SNP 靠基因变异出现，然后在自然选择的压力下，有优势的变异越来越多，而不适合环境的变异越来越少。 要解读一份基因组数据，就得先了解这些 SNP 影响的方面，以及影响的大小，这一般被称为位点的效应量（Effect size）。 在遗传相关的疾病方面，科学家们总结了 SNP 的频率和影响的关系：一个 SNP 造成影响越大，疾病越严重，就越会被自然选择清除，频率也就越低。 对应图里的这个部分。这类疾病一个变异就决定了生病与否，这样的变异遗传过程中符合孟德尔遗传规律，因此也被叫做「孟德尔疾病（Mendelian Disease）」。  像苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）就比较典型，出生 3 个月后的患者，尿液、汗液中会散发出鼠臭味，随之出现智能和语言发育障碍，患者必须限制苯丙氨酸的摄入量。 这个疾病是由 PAH 基因变异导致的，发病率不足万分之一，是名副其实的「罕见病」。 而常见的疾病，遗传模式一般就不是孟德尔疾病式的了。比如抑郁症、高血压这种有明确遗传因素的疾病，却没有明确一一对应的致病基因。 对应了图里的这个部分，是一系列高频率，低影响的 SNP 决定了这类疾病的遗传风险。 基于常见疾病-常见变异（Common disease-Common variant）假设，科学家们使用一种叫做全基因组关联分析（Genome-Wide Association Study），也就是 GWAS 的方法，来发现常见疾病的遗传相关 SNP。 在 2019 年发表的一项研究中，研究者共纳入了 24.6 万郁抑症患者，并把他们的基因组和另外 56.1 万非抑郁症患者比较。 结果发现，基因组上从 1 号染色体到 22 号染色体，都有和抑郁症风险显著相关的 SNP，总共有超过 102 个互相不连锁的变异被发现： 目前主流的商业检测芯片，比如基因检测行业巨头 illumina 的 GSA、CGA 等芯片版本，一般能检测 75 万个 SNP。 而利用刚才提到的 GWAS 研究结果预测抑郁症风险，则至少需要知道这 102 个位点的基因型，其中很大一部分并不在这些芯片检测的 75 万 SNP 中。 这个问题可以通过基因型填补（Genotype Imputation）的算法解决。 举个例子，假设张三（A），有个女朋友王五（C）喜欢逛街，有个死党李四（G）喜欢电竞；如果我们发现张三在化妆品店，那可以推测他边上的人更可能是王五。 而如果我们发现张三在网吧，那他边上更可能出现李四。  而基因组也有类似的特性，SNP 和 SNP 之间在不同的位置也有亲疏关系，被称为连锁不平衡（Linkage Disequilibrium, LD）。 利用 SNP 之间的连锁关系形成的概率分布，通过隐马尔科夫模型（Hidden Markov Model, HMM）的算法，结合海量群体基因组的数据，就可以用于推算个体未检测部分的 SNP 基因型了。 利用这套算法，微基因使用其定制的 CGA 芯片，可以准确推算出超过 2300 万 SNP 位点，提供更全面的疾病风险预测。 比如，微基因的「抑郁症」项目在 2020 年更新后，使用了 126 个 SNP 来预测遗传风险。 但是隐马尔科夫算法的计算，需要消耗大量的计算资源；所以大部分基因检测公司都不愿意提升成本来进行基因型填补，而只是用一两个直接检测的 SNP 给出结果，这也是不同机构的基因检测报告结果差异很大的原因之一。 比起市面上很多基因检测公司，微基因不光提供了多达 500+ 项的报告解读，也在持续不断增加解读位点，为大家带来更全面的解读服务。 以微基因「2 型糖尿病」项目为例，报告随研究不断更新 GWAS 第一篇成功的研究，是 2005 年的老年性黄斑病变研究；自此之后，GWAS 的研究成果越来越丰富。  感兴趣的朋友，可以在 GWAS Catalog 网站找到截至目前的相关研究汇总。 得益于微基因的 CGA 芯片设计，以及基因型填补技术，微基因可以持续追踪最新的科学研究发现。 从 2016 年成立至今，微基因提供的检测项目从原来不足 200 项，到至今超过 500 个项目，平均年化增速达到 27.7%。 从 1ml 口水到最终拿到的报告，用户可以在微基因的专业解读里了解到包括「健康风险」、「药物指南」、「遗传特质」等 10 大项目，500+ 项报告。 |
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