|
基因型填充（genotype imputation）是全基因组关联分析（genome-wide association study， GWAS）中的重要工具，通过这项技术可以精确地预测没有被芯片设计所覆盖的多态性位点的基因型，使得更多的遗传位点应用到关联分析中，从而提高发现新的致病基因的可能性。 基因型填充需要由高密度SNP构成的单体型（haplotypes）作参考模板。 随着千人基因组计划的完成，超过7千万的多态性位点被发现，由此构建了一张丰富的人类遗传单体型图谱，为基因型填充提供了有力依据。借助高性能计算的快速发展，越来越多的研究人员选择利用基因型填充对芯片产生的基因型数据进行imputation，进而增加GWAS和fine-mapping的效能。 本文接下来向大家介绍基因型填充的原理和其在关联分析中的应用。 1 基因型填充的基本原理 因此，在具有相同单体型的家系中，遗传标记少的样本可以参照遗传标记多的样本进行基因型填充。 对于没有亲缘关系的样本，以上理论也基本适用，主要的差别在于无血缘关系的样本之间共享的单体型比家系样本之间的要短很多。 然而，不是所有的单体型配对都准确一致。当无法准确断定哪一个单体型应该被填充，通常的做法是给出不同单体型出现的概率，并估算不确定性。 图1 简要地描绘了非家系样本的基因型填充过程。 图1：无明显亲缘关系样本的基因体填充简化图。A输入待研究目标样本和参考模板，B在目标样本和参考模板之间构建单体型（pre-phasing），C根据目标样本和参考模板之间共享的单体型进行基因型填充 2 基因型填充的常用软件 这些方法基本可以分为两大类： （i）计算密集型,比如IMPUTE、 IMPUTE2、MACH、 和fastPHASE/BIMBAM。这种类型的方法在填充的过程中充分考虑到全部可以观察到的基因型信息，使得对缺失值的估算更加精确； （ii）计算高效型，比如PLINK、TUNA、WHAP和BEAGLE。此种算法仅仅关注与特定位点相邻的一小部分标记的基因型，因此在计算上更加快捷。表1列出了4种常见的基因型填充软件的特性。 3 基因型填充的应用 这种方法在以下4个方面具有优势： （1）提高检验效能。 相对于仅仅使用芯片上现有的数据,利用基因型填充进行全基因组关联分析可以提高10%的检验效能。不难想象，关联分析所包含的变异位点越多，检测到显著SNP的可能性就越大，所能解释的遗传力(Heritability)也越大； （2）使Fine-mapping分析成为可能。 对感兴趣基因组区域进行基因型填充，可以得到该区段内高分辨率的遗传变异位点信息，大大提高了发现真正的易感SNP的可能性； （3）为GWAS-Meta分析提供基础。 由于不同的GWAS研究往往会根据自己的样本特征设计专属的芯片，来自不同平台的芯片含有特定的SNP，导致同一表型的多个不同研究之间无法具有统一的SNP集合，使Meta分析变得困难。 对不同的基因芯片数据采用相同的参考模板进行基因型填充，就可以使每一个研究都获得一个相对统一的SNP集合； （4）产生除了单核苷酸之外的其它变异。 如果用基于测序方法产生的1000 Genome 作参考模板，就很容易的获得例如拷贝数变异、插入或缺失等类型的突变。在全基因组关联分析中，这种类型的变异也越来越多得受到关注。 以上4个优势，也正是基因型填充被广泛使用的4个方面。 4 参考文献 |
|
|
