|
I．群体基本概念 群体：同一物种生活在某一地区内的、能够相互交配的个体群 群体遗传学：研究群体中基因的分布及逐代传递中维持和改变基因频率、基因型频率的因素 基因库(gene pool)：一个群体所具有的全部遗传信息 基因频率：某一等位基因占该基因座位全部等位基因的比率 基因型频率：某一基因型的所有个体在所研究群体中所占的比例，由基因型频率推 算等位基因频率。 群体的遗传结构：基因库中各种基因的频率，以及由不同交配类型所带来的各种基 因型在数量上的分布 观察基因型：携带相同罕见基因型个体的表型有何不同 基因型对应于某种表型：疾病状态、治疗效应、不利事件的可能性 群体遗传学调查的核心问题：群体的基因频率为何变化，决定因素有哪些，这些因素怎样作用于群体并导致群体基因频率发生变化。 II．Hardy- Weinberg遗传平衡定律 1．Hardy- Weinberg遗传平衡定律 ·符合条件：大群体；随即婚配；无自然选择；无新生突变；无大规模迁移。（实际不存在） ·群体中的基因频率和基因型频率在世代传递中保持不变 ·数学表达式： (p q)2， 即 p2(AA) 2pq(Aa) q2(aa)=1 各类基因型频率推广式：(p1 p2 p3 …… pn)2 基因的遗传机制本身并不影响群体中遗传变异保持的平衡机制，奠定现代群体遗传学最重要的理论基础 2．Hardy- Weinberg定律的理解 ·基因型频率是随着基因频率的变化而变化的，群体平衡的标志是基因型频率保持不变 基因频率变化了，基因型频率一定会随之变化 基因频率不变，基因型频率也可能变化 基因型频率若保持不变，基因频率一定不会变化 ·如果一个群体的基因频率和基因型频率在世代间保持不变，这个群体就被称为平衡群体。 ·虽然显性基因的作用可以掩盖隐性基因的作用，但是隐性变异不会因此而逐渐消失 ·基因多态性：人类基因组广泛多态性使不同基因座等位基因存在多种组合，导致群体的高度遗传多样性和个体的遗传独特性。 ·纯合度：Σ pi2；杂合度：1-Σ pi2 ；pi为第i个等位基因的频率 （如某个等位基因具有很高的频率，而其它接近于零，杂合度将降低；如所有等位基因都具有相同的频率，则该座位上群体的杂合度达到最大） 3．应用 （1）隐性等位基因频率的估计 对于罕见的隐性遗传性状，q2<0.0001，p≈1，群体中杂合携带者的数量2pq远远多于纯合受累个体的数量q2。随着疾病发病率的降低，杂合子／纯合子的比率升高。 （2）HWE吻合度检验 按照HWE定律，比较由各基因随机组合获得各种基因型频率的预期值与实际观察值。可以估计群体调查资料的可靠性，包括基因频率估计的可靠性和精确性。 χ2 =∑(观察值-期望值) 2/期望值；df=基因型数目- 等位基因数目 P≥ 0.05作为无显著性差异的界限 III．影响群体遗传结构的因素 （1）突变(mutation) 突变：遗传物质发生改变 突变率: 每一代中，每100万个基因中发生突变的次数，n×10-6/基因/代 基因突变导致的群体基因频率随世代数的增加呈指数规律下降，纯粹由突变引起的群体基因的改变非常缓慢 中性突变:基因突变后，对机体既未产生特殊益处，也未产生明显害处。 （2）自然选择 (natural selection)——人类进化的主要推动力：反映环境因素对特定基因型和表型的作用，正性或负性。 ·适合度(fitness)或适应值(adaptive value)： 一个个体生存并将其基因传递给下一代的能力： 0(遗传致死性) ―――― 1(最佳等位基因) 某种遗传结构降低该基因型个体生育后代的能力和机会，即生育力下降。例如对丹麦软骨发育不良患者的调查，108名患者生育了27个孩子，他们457个同胞生育了582个孩子，如果以正常人的生育率=1，则患者的相对生育率为f=(27/108)/(582/457)=0.20 ·选择系数 (selection coefficient, S ) 偏离适合度1的部分定义为选择系数s，S＝1－f ·平衡多态现象(balanced polymorphism) 突变基因由于杂合子的选择优势而形成的多态现象，如地中海贫血与疟疾。 ·aa个体不能生育的性状 –致命性状 –经不起选择或降低生育适合度 ·a等位基因的频率q以指数方式递减，频率趋于零，被称为“减灭”，A则固定 ·选择与突变之间的平衡 –选择和突变对群体遗传结构的作用方向相反 选择压力：淘汰有害基因(生育年龄前去世或者不能生育) 突变压力：补充有害基因 –新的显性突变只有在将之传递给子代的前提下才能被确认。原则上讲，这种不能生殖的显性突变是不可能被认识的 –绝大多数显性疾病降低携带者的平均生育力 –在一个遗传平衡的群体中，选择压力和突变压力基本上维持着平衡。 （3）随机遗传漂变(random genetic drift) 如果研究对象是比较小的群体，则由于统计学上的原因会造成该群体中基因频率呈较大幅度变动，甚至某些等位基因在群体中丢失，而另一些等位基因在群体中固定，这样由于群体较小和偶然事件而造成的基因频率的随机波动称随机遗传漂变。 奠基者效应(founder effect)：在人类不断演化的过程中，大群体被分成小群体，或大群体中部分个体的集体移居，数代后，子群体的基因频率与每一群体会有很大差异，甚至母群体中很稀有的几个始祖基因在子群体中变为主要基因。遗传漂变的另一种形式。 （4）隔离(isolation) 由于自然条件或宗教、民族风俗习惯等因素所形成的隔离(isolation)，使该群体与其他人群无基因交流，可以使纯合子的比例增加，产生类似于近亲婚配的遗传效应。 （5）迁移 (migration) –大规模的迁移，可形成迁移压力 –接受群体的基因频率的改变取决于： 两个群体之间基因频率的差异 每代移入个体（基因）的数量 –基因流(gene flow)：迁移压力的增强可使某些基因从一个群体有效地散布到另一个群体中 （6）近亲婚配 (inbreeding mating) ·近亲婚配：在3-4代以内有共同祖先的个体的婚配。 ·近亲婚配降低杂合子频率而增加纯合子频率，在AR疾病，可导致后代发病率的升高。 ·近亲系数(inbreeding coefficient, F)：近亲婚配时子女中得到一对相同等位基因（纯合）的概率。 ·亲缘系数:亲属间具有相同基因的可能性。（忽略吧，不要纠结表亲了……） 亲属 级别 亲缘系数 双亲-子女 一级 1/2 同胞（兄弟姐妹） 一级 1/2 叔-侄 二级 1/4 一级表兄妹 三级 1/8 二级表兄妹 五级 1/32 IV．遗传负荷 在一个群体中，由于致死基因或有害基因的存在而使群体适合度降低的现象，其大小取决于突变率和突变基因的选择系数。 ·突变负荷：由于基因的致死突变或有害基因突变产生而降低了适合度，给群体带来的负荷。 ·分离负荷：由于杂合子（Aa）和杂合子（Aa）之间的婚配，后代中必将分离而产生一部分适合度降低的纯合子（aa），因而导致群体的适合度降低。 ·置换负荷：由于等位基因置换造成的遗传代价或损失（原占优势的个体由于适应度的减低会造成大量死亡）。 ·影响因素：近亲婚配、环境（电离辐射、化学诱变剂） V. 病例对照研究： 如果病例与对照人群之间，其候选基因或标记基因（或基因型）的频率具有显著差异，即表明候选基因与所研究疾病的易感性（包括疾病进程、药物治疗应答等）关联。 遗传流行病学:应用群体遗传学的基本理论,分子遗传学的实验手段,流行病学的群体资料收集和处理、病因研究及科研设计方法、生物统计学的数理模型和数据处理方法，研究和阐明与遗传有关的疾病。 病例-对照研究 ·病例应该能够代表受累人群； ·对照要能代表处在危险之中但未受累的人群； ·比较2组之间的遗传标记 –SNPs或(CA) n –在候选基因内或全基因组范围内进行 方法一：候选基因策略(Candidate gene strategy) 1、确定待研究的候选基因； 2、将候选基因座位的DNA 遗传标记与该疾病进行连锁分析，以确定候选基因是否与该疾病间存在连锁关系； 3、筛查该候选基因的各种多态性； 4、基因多态性与疾病间的关联研究、验证研究； 5、疾病相关基因的功能研究，阐明基因变异导致发病的生化机制。 候选基因法的缺陷 一定的盲目性； 尚未被认识的疾病相关基因不可能作为疾病候选基因； 如候选基因本身与疾病不连锁，但其附近有疾病基因位点，本法难以找到这一位点。 定位候选克隆法 通过连锁分析将一致病基因定位于染色体某一适当狭窄的区域； 从数据库中搜寻定位于该区域内所有的已知基因信息，比较基因特点与疾病特征，寻找候选基因； 在患病个体中筛查该基因是否发生突变，是否严重改变基因功能，从而确认该候选基因为致病基因。 方法二：基因组关联策略(GWAS) GWAS是应用高通量的基因芯片分型技术在人的全基因组范围内筛选出那些与疾病性状相关联的多态性位点。 ·由于在全基因组范围内假设所有标签SNP位点（从几十万个到几百万个）与疾病相关联，因此需要较大的样本量（数千到数万）以确保有足够的统计功效力(power) ，以减少出现假阴性和假阳性统计结果的几率，P<5×10–8。 ·一般采用两阶段的研究策略。第一阶段通常是在相对较小的人群样本中进行全基因组分析，筛选出与研究疾病相关联的候选SNP位点(discovery)。第二阶段就是在多个独立的大样本中对这些候选SNP位点进行验证，从而确定该疾病的易感基因及其多态性位点(replication)----Hypothesis-generating。 ·与传统的候选基因研究策略相比，GWAS的最大特点是不需要预先假设某个基因区域或者位点与疾病相关联，而是在全基因组范围去寻找和确定相应疾病的易感基因及其变异位点，从而极大地增加了疾病易感基因被检测出的概率。 实例：T2D分子遗传学研究（一个实际研究的例子，省略）
|
|
|
