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文|王立铭（浙江大学生命科学研究院教授、研究员） 看完了胰岛素的百年传奇，有些读者可能会有一种印象：似乎胰岛素是治疗糖尿病关键中的关键，而只要能发明出更新、更多、更好的胰岛素，糖尿病问题就迎刃而解了。 而记性更好一点的读者可能会有疑问了：如果没记错，故事的前面你明明讲过，糖尿病至少有两种主要类型啊？一型糖尿病是因为缺乏胰岛素导致，那么补充胰岛素天经地义。可是你说二型糖尿病主要是因为胰岛素抵抗，也就是身体细胞（特别是肌肉、脂肪和肝脏细胞）失去了对胰岛素的响应。那么再打更多的胰岛素进去，会有用么？ 您先别着急。笔者之所以先完整讲述胰岛素的故事，是有特别的原因的。 那是因为在胰岛素被首次发现和应用的1920年代，人们确实天真地认为，有了胰岛素，糖尿病的问题就算还不能被根治，但是已经可以完美控制了。剩下的，无非是技术问题了，也就是我们刚刚讲过的，怎么把胰岛素做的更纯、更方便使用、效果更加可控等等。 这样的想法看起来是如此的顺理成章。毕竟，每个开始了胰岛素注射治疗的医生，都亲眼目睹了千年医学史上屈指可数的奇迹：那些嘴里冒着酸臭味、骨瘦如柴、奄奄一息的静待死神敲门的患者，在接受胰岛素注射之后几乎是一瞬间就重新拥有了生命力。而那些接受了胰岛素治疗重获新生的病人们，更成为胰岛素的活广告，在全世界兴奋而又充满感激地描述着这种药物的神奇功效。 伊利莎白·休斯（Elizabeth Hughes），胰岛素治疗的最早受益者之一，1920年代胰岛素宣传的海报女孩（poster girl）。休斯出生于1907年，于1919年被诊断为家族性的糖尿病，在1922年在多伦多接受了胰岛素注射，摆脱了病魔的困扰。她健康地活到了73岁，结婚生子，并以负责建立了美国最高法院历史研究会而闻名。据推算，在她一生中共接受了大约4万2千次胰岛素注射。（图片来自www.breakthroughthebook.com） 医学奇迹让科学家和医生们都有意无意地忽略了一个细节：他们接触和治疗的所谓糖尿病人，虽然都出现了高血糖、多饮多尿、营养不良甚至酸中毒的症状，但看起来倒像是差别挺大的两类人。一类，是非常年轻（大部分都不到十岁）的患者，同时看起来有点家族遗传的性质（比如如果妈妈是患者，那么孩子有一成比例会得病，这个比例已经非常高了）。而另外一类病人则看起来完全不同，他们大多已经到了中老年，而这些病人里，有差不多一半人在患病前“中年发福”，大腹便便基本是这一类病人的标配。 读者们已经知道，这其实就是典型的两类糖尿病人。前者患的是一型糖尿病，这其实是一种自身免疫疾病，病因是自身免疫系统杀死了产生胰岛素的胰岛贝塔细胞，身体从而失去了合成胰岛素的能力。而后者患的是二型糖尿病，这更多的是一种代谢疾病，病因是我们的身体因为某种原因（比如肥胖、饮食失调甚至酗酒等等）使得身体对胰岛素失去了响应，而此时身体合成和分泌胰岛素的本事，并没有受到破坏性的干扰。但是当时的科学家和医生们不知道。 有点讽刺意味的是，早在公元四五世纪，古代印度的医生们已经意识到了这两种疾病的分野，并且准确的为它们命名为“儿童糖尿病”和“肥胖糖尿病”，但就像古代东方文明的绝大多数天才科学发现一样，他们的这一创见也被深埋在历史的烟尘之中，并没有被现代世界的医生们所注意。后人们遵循的是伟大的古希腊的希波克拉底和古罗马的盖伦医生的道统，哪里会注意神秘印度的所谓“医学”呢。 更不用说，不少医生们心里想的大概是：管他黑猫白猫，不对，管他孩子还是老人呢，反正得了糖尿病，打了（胰岛素）针就能好嘛。 但是慢慢地，医生们发现在临床治疗中也开始出问题了。胰岛素注射对于前面那一类病人（大多数是孩子和年轻人）立竿见影，患者只要保持规律注射，几乎可以重返正常人的日常生活方式。而后者却对胰岛素反应缺缺，有时候需要注射大剂量的胰岛素才有效果，有一小部分患者则压根看不到什么效果。即便有效果的那些患者，如果一旦放开了吃饭喝酒，血糖水平也非常容易剧烈波动，影响胰岛素的药效。 但是，确实也没有更好的治疗方案了。于是医生们就这么将就着（当然，同时也会建议这部分病人积极减肥什么的），然后思考着，探索者。 终于到了十多年后，英国医生哈罗德·西姆沃斯（Harold Percival Himsworth）“重新”在现代医学的框架下发现了两种糖尿病的区别。 哈罗德·西姆沃斯，英国医生，糖尿病现代分类的奠基人。他的胰岛素敏感度检测实验第一次从现代科学角度严格区分了两类糖尿病：对胰岛素仍旧灵敏响应的一型糖尿病，和对胰岛素不再响应的二型糖尿病。在1979年，他的分类方法最终成为国际共识。（图片来自www.npgprints.com） 西姆沃斯医生做了一个简单的实验，给糖尿病人喝一杯浓浓的糖水，同时注射一针胰岛素，并在随后的一个半小时内不时的检测血糖水平。要知道，一杯糖水下肚，不管是正常人还是糖尿病人，都会出现血糖飙升的情况；而胰岛素注射则会及时地帮助降低血糖。这个实验的意义在于，根据对每个人血糖水平的持续追踪，西姆沃斯医生可以很清楚地看到身体对胰岛素的响应情况：对胰岛素敏感的身体，血糖下降得快，反之则下降得慢。 西姆沃斯在1936年的论文中报道，一部分（一型）糖尿病人的胰岛素响应和健康人别无二致，而另一群（二型）糖尿病人对胰岛素的反应非常微弱。根据这一清晰的差异，西姆沃斯指出，确实存在两类可能从病因到症状都截然不同的糖尿病。而和古代印度医生们的分类依据不同，西姆沃斯的分类基于严格的实验证据而非日常观察，因此为进一步认识两种疾病，并开发出更好的治疗方法提供了出发点。 一个显而易见的推论是，既然二型糖尿病人对胰岛素不敏感，那么胰岛素注射就不是最好的治疗二型糖尿病的方法。事实上，人们后来还发现，二型糖尿病患者的贝塔细胞，有时候还会因为胰岛素不敏感，而补偿性地分泌出更多的胰岛素。 反之，如果有办法能够提高这些糖尿病人的胰岛素敏感性，则可以釜底抽薪地治疗二型糖尿病。 到底怎么做呢？ 老实说，给缺乏胰岛素的糖尿病人注射胰岛素，和让对胰岛素不敏感的病人恢复敏感性，这中间难度的差别可不是一般的大。 拿前者来说，自从1889年冯梅林和闵科夫斯基的工作之后，科学家和医生们的目标是明确而单一的：找到胰腺中能够抑制血糖的物质，然后用它来治疗糖尿病。我们曾经提到过，甚至在班廷他们真正找到胰岛素之前，“胰岛素”这个名字已经早早地被起好了。这从侧面说明，尽管任务艰巨，我们至少知道自己要找的是什么。 而后者就不一样了。要知道，当时人们对胰岛素怎么实现降低血糖的功能所知甚少，只知道动物注射了胰岛素之后，血糖确实进入了肌肉和脂肪变成了糖原，肝脏细胞确实也减少了葡萄糖的圣餐。但是这些细胞怎么知道胰岛素的存在，这种功能又是哪里出了问题，压根一丁点线索都没有。 实际上，即便到了七八十年后的今天，科学家们还在为“胰岛素抵抗”这种现象想出各种各样的解释，提出各种各样的假说呢。 因此，为二型糖尿病人对症下药，找出能够帮助他们提高胰岛素敏感性的药物，从一开始就是瞎猫抓死耗子。非要类比的话，和古代术士巫师们的炼金术相差无几。 没有比二甲双胍更能深刻的展现药物开发中的偶然性和“炼金术”特质的药物了。 到今天，二甲双胍都是世界各国治疗二型糖尿病的一线首选药物，能够很有效地抑制肝脏生产葡萄糖，提高身体对胰岛素的敏感性，从而缓解高血糖的疾病症状。与此同时，长期以来二甲双胍还是所有糖尿病药物中唯一一种有明确的心血管保护作用的药物（直到上个月才出现第二种药物）。所有被确诊的病人都会在第一时间被告知需要开始服用二甲双胍，全球有超过一亿人日常服用这种药物，而所有试图开发糖尿病新药的公司，都需要证明它们的疗效“不亚于”二甲双胍。 但是与此同时，二甲双胍过去一个世纪的故事，恰恰成了“炼金术”最贴切的证明。 这种药物的来历就非常可疑。在1920年代（也就是胰岛素被发现的年代），美国一牧民发现自家牲口吃了一种新引进的牧草以后，会出现肺水肿、低血压、甚至麻痹和死亡的症状。这种来自欧洲名叫“山羊豆”的牧草，很快被美国大多数州列为有害植物防之如大敌。而德国科学家唐累特在仔细分析了这种牧草的化学成分后发现，一种胍类物质（山羊豆碱/galegine，也叫异戊烯胍）是牲畜死亡的罪魁祸首，而这种物质之所以能毒害牲畜是因为，它能非常剧烈地降低血糖。 山羊豆（Galega officinalis）。原产中东，后来被引种到欧洲和西亚地区。早期被当做牧草种植，但很快发现对牲畜有害而被禁止种植。一度也被作为牲畜的药材使用。正是从山羊豆中德国科学家唐累特提纯出了山羊豆碱，打开了胍类化合物治疗糖尿病的大门。（图片来自英文维基百科） 有意思了。本来为牲畜伸冤报仇的研究，居然找出了也许能治疗糖尿病的药物？ 于是理所当然的，山羊豆碱被人们拿来实验其治疗糖尿病的效果（当然是在动物身上），然后理所当然地失败了：拜托，这东西能毒死山羊难道你们不知道么？ 不过有了具体的化学物质事情就简单了。有机化学家们开始轮番上阵，通过微调山羊豆碱的化学结构，试图找到一种能保留其药效，去除其毒性的方法来。这也就是二甲双胍（metformin）的来历。换句话说，二甲双胍就是山羊豆碱一个脾气温和的小弟弟。怎么样，这来历是不是挺像炼金术？真让人怀疑，要是美国的山羊不喜欢吃山羊豆，那二甲双胍的到来是不是要推迟个几十年？ 然后……1922年胰岛素被发现，时运不济的二甲双胍于是也就没有然后了。在整整三十年里，胰岛素成为了糖尿病治疗的金标准。哪怕西姆沃斯医生已经在1936年重新发现了对胰岛素不敏感的二型糖尿病，胰岛素注射仍旧是医生的不二选择。二甲双胍的存在完全被遗忘了。直到1957年，二甲双胍被合成的整整三十年后，法国人让·斯特恩（Jean Sterne）才因为一个偶然的机会重新想起了二甲双胍。这一次，是因为他看到有一位菲律宾医生报道，用二甲双胍治疗流感时，有不少病人会出现严重低血糖。这位菲律宾医生为什么想到用这种奇怪的方法治疗流感已经难以考证，但是斯特恩医生的第一反应是：这玩意难道真的可以给人治疗糖尿病？于是二甲双胍重获生机。而二甲双胍正式进入美国这个全球最大的医药市场，已经是1995年的事情了，此时距离山羊豆碱的发现，已经过去了七十多年！ 两种胍类小分子，山羊豆碱（上）和二甲双胍（下）。“胍”指的是由三个氮原子组成的功能基团（两个化合物分子式的右侧）。可以看到，二甲双胍是在山羊豆碱的基础上减少了一个碳原子、增加了一个氮原子构成的，因而含有两个胍基团。（图片来自michaelhparker.wordpress.com） 而最能体现二甲双胍的炼金术色彩的，是这样一个事实：直到今天，我们仍然不完全清楚这种药物是如何降低血糖的，这个小分子很可能能够提高机体对胰岛素的敏感度，于是帮助肌肉和脂肪细胞打开大门吸纳更多的葡萄糖，让肝脏生产更少的葡萄糖；也可能是通过什么未知的途径。关于这个问题的研究，仍旧是糖尿病研究的重要话题之一。 是的，在2015年的今天，人类已经可以发射飞行器访问49亿公里之外的冥王星，看到冥王星送给全人类的心形示意；能在托克马克装置里创造1.5亿度的高温，制造出一颗微型的太阳；也能在一间大房子里层层叠叠地堆上超过百万亿个晶体管，在计算机里模拟出一个国家未来几天的天气变化；与此同时，我们对自己手中的药片到底如何治病，懵懂无知得像个中世纪的炼金术士！ 施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）生产销售的二甲双胍片，商品名格华止（Glucophage）。格华止这个名字正是二甲双胍的“重新”发现者让.斯特恩医生所命名，代表葡萄糖吞噬者的意思。和大多数现代“重磅炸弹”药物不同，格华止从被合成到被广泛接受，竟用了半个多世纪的时间。直到今天，格华止仍然是全世界二型糖尿病患者的首选药物。（图片来自www.drugs.com） 不过，也仍是因为这么多可敬的科学家和医生，带领我们走过自然现象的层层迷雾，为我们找到二甲双胍和其他种类的小分子降糖药物，到今天，绝大多数二型糖尿病人，不再需要接受每天的胰岛素治疗，只需要按时服药、调整生活方式，就能够健康安全的生活。 炼金术当然不会是现代科学和医学的终点。尽管可敬，人们并没有停下超越炼金术、摆脱炼金术的脚步。 本文与王立铭微信公号“以负墒为生”（Neg_Entropy）同步推送。 尽管仍有许多未知的问题需要解答，但是在开发糖尿病新药的道路上，人们已经开始逐渐摆脱盲目和蒙昧。 出品 | 科普中国 制作 | 中国细胞生物学学会 王立铭 监制 | 中国科学院计算机网络信息中心 |
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