【病例简介】
患者男性，72岁，体表面积1.39m2。2012年11月因“进食梗阻感2月”就诊，慢性白细胞减少症病史5年。体检：体能状态(PS)评分1分，双侧锁骨上淋巴结未扪及，腹部未触及异常包块，肛检(-)。胃镜示贲门恶性肿瘤，病理示贲门低分化腺癌。腹盆腔增强CT示贲门癌考虑，贲门周围淋巴结转移可能(图1a)，胸片无异常。检查示CA199为540.47U/ml，癌胚抗原(CEA)为5.23ng/ml。血常规示白细胞(WBC)计数1.9×109，中性粒细胞(N)比值52%，粒细胞集落刺激因子支持后WBC升至11×109，3天后降至治疗前水平。骨髓穿刺示骨髓有核细胞增生较差。诊断：胃食管结合部腺癌cT4aN2M0，Ⅲ期;慢性白细胞减少症。
思考1：胃及胃食管结合部腺癌局部进展，如何选择围术期化疗模式? 结合影像学检查结果，该患者诊断为胃食管结合部腺癌局部进展期，可手术切除。治疗模式可选择围术期化疗+胃癌D2根治术或胃癌D2根治术+术后辅助化疗。虽然有小样本临床研究探讨新辅助放化疗+胃癌D2根治术+术后辅助化疗用于此类患者治疗的可行性，但哪种治疗模式更优，目前并无定论。由于该患者局部淋巴结肿大明显且部分融合，病期偏晚，讨论后决定采用围术期化疗模式。
关于术前化疗方案选择，MAGIC研究和FFCD9704研究均提示可采用5-氟尿嘧啶(5-FU)??顺铂(FP方案)或FP联合多柔比星的围术期化疗方案，但多项涉及晚期胃癌的临床研究显示，用口服氟尿嘧啶类药物卡培他滨代替5-FU，用奥沙利铂代替顺铂，并加入紫杉类药物可进一步提高疗效。
术前化疗方案可参考晚期胃癌的有效方案，结合年龄、疾病、合并症等情况，该患者选择口服氟尿嘧啶+铂类两药方案，奥沙利铂分别于第1天和第8天时使用，术后继续奥沙利铂与口服氟尿嘧啶药物化疗3个周期。化疗过程中患者不良反应轻微，为1度消化道反应和1度神经毒性，WBC计数在1.0~3.0×109间，CA199明显降至下限水平。2个周期后患者复查腹部CT示胃周淋巴结缩小(图1b)，疗效评估为疾病稳定(SD)。4个周期化疗后(图1c)于2013年3月15日行全胃切除胃癌扩大根治术，术后病理示胃恶性肿瘤化疗后：贲门、胃底浸润型(瘤体4.5×4×0.7cm)中―低分化腺癌，浸润至浆膜外纤维、大网膜纤维、脂肪组织内，侵犯食管及神经，可见脉管瘤栓，转移至7/28枚淋巴结及部分结周纤维、脂肪组织内。免疫组化显示：人表皮生长因子受体(HER2)(3+)。术后分期pT4aN3aM0，ⅢC期。术后CA199降至正常，继续口服氟尿嘧啶+铂类两药辅助化疗3个周期(末次化疗时间为7月10日)。
思考2：HER2阳性患者辅助化疗后短期内进展，如何选择二线化疗方案?
患者于2013年8月复查无异常。2013年11月复查肿瘤标志物，CA199升至1184U/ml，胸腹部CT示肝脏多发转移瘤、腹腔及后腹膜多发淋巴结肿大、胸椎转移性肿瘤(图2a)。血常规示WBC计数2.1×109，N比值49%。结合检查结果，考虑为胃食管结合部腺癌围术期化疗后进展(肝转移、后腹膜淋巴结转移、骨转移)。
该患者围术期化疗后半年内进展，需选择二线治疗，基于WJOG4007和COUGAR-02研究的结果，二线化疗药物以紫杉类或伊立替康为主。RAINBOW研究显示在紫杉醇基础上加用ramucirumab可增加疗效，ToGA研究显示HER2阳性晚期胃癌患者在一线化疗(5-FU或卡培他滨联合顺铂)基础上加用曲妥珠单抗可明显延长生存;《美国国立综合癌症网络(NCCN)胃癌临床实践指南》中，对于一线治疗中未使用曲妥珠单抗的HER2阳性晚期胃癌患者，建议使用曲妥珠单抗进行后线治疗。FMC45-1102Ⅱ期临床研究显示对HER2阳性未经曲妥珠单抗治疗的患者，在周剂量紫杉醇基础上联合曲妥珠单抗治疗有效率达37%，无进展生存期(PFS)达5.1个月，中位总生存期(OS)达16.8个月，该数据支持后线曲妥珠单抗的应用。 尽管该患者有慢性白细胞减少症病史，但一般状况尚可(PS为1分)、既往化疗耐受性良好，可以给予患者二线治疗。由于术后病理免疫组化HER2(3+)，遂选择曲妥珠单抗(首次剂量为4mg/kg，后续2mg/kg，每周)联合周剂量紫杉醇(90mg/m2d1，d8，q3w)，并予唑来膦酸(4mg，q4w)抗骨转移治疗。治疗后CA199明显下降，2个周期后复查腹部CT示肝转移灶明显缩小，后腹膜肿大淋巴结不明显(图2b)，疗效评估部分缓解(PR)。第3个周期化疗期间N计数降至0.3×109并持续1周，第4个周期予原剂量曲妥珠单抗和减量紫杉醇治疗(70mg/m2)，治疗后影像学检查示肝内病灶继续缩小(图2c)。第5个周期化疗后N计数降至0.5×109以下，第6及第7个周期将紫杉醇再次减量至50mg/m2，期间CA199维持在较低水平(45U/ml)。治疗期间副反应以粒细胞减少为主，消化道副反应1度，乏力1度。二线治疗疗效PR，PFS为6个月。
思考3：HER2阳性患者曲妥珠单抗治疗进展后，是否持续抑制?
2014年5月20日患者出现头痛、恶心呕吐及走路不稳。肿瘤标志物CA199升高至300U/ml，外院脑部磁共振成像(MRI)示小脑转移瘤。予以甘露醇降颅压治疗、伽玛刀放射治疗后，患者头痛及恶心呕吐缓解。2014年6月19日复查腹部CT示肝转移灶大小与2014年2月(二线化疗4个周期后)相仿;右肾上腺肿块(4.2×2.5cm)，转移瘤考虑。该患者一般状况可(PS为1分)，血常规示WBC计数在2.0~3.0×109之间。该患者是否需要三线治疗，治疗方案如何选择?从循证医学角度来看，目前尚缺乏随机对照临床研究结果支持三线治疗，但日本的多项回顾性数据显示接受多线治疗的患者有更好的生存获益。最终基于经济条件、预期疗效、治疗副反应等方面的综合考量，该患者的家属暂不考虑继续三线治疗。 来源：中国医学论坛报 |
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