【长城回顾】难治性高血压治疗进展

难治性高血压（Resistanthypertension，RH）是高血压治疗中的一个难点，随着人口老龄化，慢性肾脏病等疾病的增多，RH成为越来越常见的临床问题。在10月31日的“长城会”上，内蒙古自治区人民医院贺利平教授对难治性高血压药物治疗的新证据与新观点做了详细解读。

一、RH的定义

2008年4月美国心脏协会(AHA)首次公布了RH诊疗的专家共识，2013年《难治性高血压诊断治疗中国专家共识》将RH定义为：在改善生活方式基础上，应用了合理可耐受的足量3种或3种以上降压药物（包括利尿剂）,1个月以上血压仍未达标；或服用4种或4种以上降压药物血压才能有效控制。若RH患者血压长期得不到有效控制，会导致心、脑、肾等靶器官损害，从而促进心血管事件的发生。

二、RH的治疗方案

1.生活方式干预

●减轻体重：建议体重指数（BMI）≤24 ㎏/㎡。

●合理膳食：限制钠盐摄入，每人每日<5g;减少脂肪摄入，占总热量的25％以下；补充适量优质蛋白，占总热量的15％左右；注意补充钾和钙；多吃富含维生素C的食物，如蔬菜、水果等。

●戒烟限酒：男性每日乙醇量<25g,女性每日乙醇量<12.5g。

●体力活动：增加适当的体力活动和体育锻炼，减轻精神压力，保持心理平衡，避免精神过度紧张、情绪激动，避免应激，减少熬夜，保持优质的睡眠。

2.药物治疗

药物治疗仍是大多数患者的主要治疗方案。2013年《难治性高血压诊断治疗中国专家共识》指出RH药物治疗原则为，避免使用影响降压效果的药物或减至最低剂量、正确使用利尿剂、合理的联合用药、尽量应用长效制剂、遵循个体化原则。

（1）正确使用利尿剂

利尿剂在所有降压药物中是控制RH最有效的药物。肾功能正常的患者，长效噻嗪类利尿剂效果最佳，氢氯噻嗪常用剂量为12.5-50 mg/d，其中氯噻酮的降压效果优于氢氯噻嗪。慢性肾病患者，应根据患者肾功能水平调整利尿剂的种类。当肾小球滤过率(eGFR)＜30 ml/min·1.73㎡，襻利尿剂可能是必需的。呋塞米为短效药物，每天至少2次，也可选择半衰期较长的托拉塞米。对于高血压控制仍不理想的患者，可考虑双重利尿治疗。

（2）合理的联合用药

通常三药联合方案推荐：RAS抑制剂＋CCB＋噻嗪类利尿剂。血压仍不能达标时可以考虑加用螺内酯（需要评估肾功能和潜在高血钾的风险），或联合β受体阻滞剂、α-β受体阻滞剂或α受体阻滞剂。血压仍不能达标时，可乐定、利血平等中枢神经抑制药物可作为联合方案的第5种降压药物的选择。

（3）尽量应用长效制剂

应用长效制剂以有效控制夜间血压、晨峰血压以及清晨高血压，提供24小时持续降压效果。

（4）遵循个体化原则

①高肾素及高交感活性患者选RASI(肾素血管紧张素系统阻断剂，即ACEI/ARB)+β受体阻滞剂；

②容量增高（高盐饮食、老年北方人群）及RAAS低下的患者选用钙拮抗剂+利尿剂，其中，对于摄盐量大的患者，在强调限盐同时，适当增加噻嗪类利尿剂的用量；

③eGFR≤30 ml/min·1.73㎡患者选用袢利尿剂，非透析肾功能不全，应增加钙拮抗剂剂量；

④肥胖患者应增加RASI的剂量；

⑤收缩压升高的老年患者钙拮抗剂应加量。

（5）新策略——双阻断（螺内酯+ACEI或ARB）

螺内酯治疗RH时，即使醛固酮没有升高也有效，但需注意高血钾问题。RH在常规治疗基础上（≥3个降压药，包括一个利尿剂）再加螺内酯。ASPIRANT研究针对接受噻嗪类利尿剂在内，3种以上降压药物治疗而诊室血压仍未控制(140/90 mmHg以上)的RH患者117例，结果显示螺内酯可有效降低RH患者的收缩压。

三、新药的开发

1.肾素抑制剂——阿利吉仑

阿利吉仑是近年来国际上高血压治疗领域，推出的首个具有直接抑制肾素活性的新型长效降压药物。它是迄今作用最强、特异性最高、与肾素紧密结合的肾素竞争性抑制剂。因其直接抑制肾素活性，故而不会出现反馈性的血浆肾素活性（PRA）升高。阿利吉仑半衰期长，主要排泄途径是原型从粪便排泄，肝肾功能损害的患者无需调整剂量。目前已有多项研究证实，阿利吉仑可降低RH患者血压，有望成为RH四药或五药联合治疗方案的成员之一。

2.选择性内皮素受体拮抗剂（ERAs）——达卢生坦

已知哺乳动物中有A和B两种亚型的ETR，其中A型ETR主要分布于血管平滑肌细胞，在血管张力和血压调节中起重要作用。内皮素系统在高血压的病理生理中起重要作用，内皮素受体A拮抗剂（达卢生坦）是治疗RH的亮点。达卢生坦对A型ETR有高选择性、口服有效且作用时间长的特点，因此可用于长期降压治疗。但达卢生坦的降压效果存在剂量依赖性，主要不良反应有外周水肿、头痛等。

3.降压疫苗

1951年，Goldblatt首先提出抗-RAAS疫苗的概念，但早期疫苗存在严重副反应，如严重自身免疫性肾病。到2000年代，这一概念又复兴，抗血管紧张素免疫疫苗，有2个已经进入临床试验。抗血管紧张素-I疫苗-PMD3117,能够阻断RAAS，但是没有降压作用(J.Hypertens.2007,25：63)；CYT006由抗血管紧张素Ⅱ抗原肽组成，偶联到病毒样颗粒，给予SHR，能降低血压21 mmHg，I期临床试验证明耐受良好(J.Hypertens.2007,25：63)，Ⅱa期临床显示能够降压(9/4 mmHg)，但幅度较小（Lancet2008,371：821）。

四、治疗模式的转变

心理-生物-社会医学模式综合管理：高血压是一种心身疾病，焦虑和恐惧心理可促使交感-肾上腺素能系统的活动明显增加，使心输出量及外周阻力增加,导致血压升高。不良情绪-精神压力强烈而持久，产生的抑郁和焦虑等负性情绪可激活下丘脑-垂体-肾上腺系统，促使交感神经功能亢进，儿茶酚胺分泌增多，引起血压升高。所以，情绪和精神因素在RH的地位不容忽视。

在RH药物干预时，应注意患者是否存在精神压力引起的血压过度反应，这也是干预RH首先要解决的问题。一旦发现，应给予合理的联合降压药+抗抑郁焦虑药物同时治疗，使RH合并焦虑抑郁患者的血压得到转归。