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聂广 在历代“本草”里，砒霜和雄黄都是大毒之品，而且二者都是砷剂，古人应该不会想到，当代的几个中国血液病医生竟然“化腐朽为神奇”，把它们搬到了现代医学的舞台，成为战胜“急性早幼粒性白血病”（APL）的利器。中华医学会血液分会“急性早幼粒细胞白血病中国诊疗指南（2011年版）”称：“三氧化二砷（ATO）和口服砷剂复方黄黛片均已获得SFDA治疗APL认证，但目前循证医学证据多来自于ATO。”有专家指出：“对于APL，采用三氧化二砷为主的序贯治疗，绝大部分患者可以获得完全治愈”。据报道，ATRA/ATO的联合使用，可以使APL病人的4年无病生存率超过90％。按照无病生存超过5年可以认为是治愈的标准，APL有望成为可以被治愈的第一种白血病。 张亭栋与三氧化二砷 1971年，哈尔滨医学院第一附属医院的药师韩太云下乡巡回医疗，发现东北林甸县一个公社卫生院的一位民间中医能治癌症，能让大肠癌、肝癌和食道癌等患者“起死回生”，于是帮他改为针剂（时间是1971年3月，故而命名为“713”针剂或“癌灵”注射液，由砒霜、轻粉、蟾酥等中药组成）。后来，省卫生厅派以张亭栋为组长的调查队前去考察，张亭栋与韩太云从1972年开始合作开展此项研究工作。他们首先从分析砒霜、轻粉、蟾酥的毒副作用入手，对这三种中药分别在临床上进行了对照，做了一定的动物实验和临床观察，确定治疗用量，并对砒霜、轻粉、蟾酥三味药进行筛选。 1973年，张亭栋、韩太云用“癌灵注射液”（“癌灵1号”）治疗6例慢性粒细胞白血病病人，主要用砒霜的化学成分“亚砷酸（三氧化二砷）”和微量“轻粉（氯化低汞）”。发现6例病人症状都有改善，其中1例为慢性白血病发生急性变的患者，在使用中有人出现了蛋白尿、头疼、高血压等症状。这一研究成果发表在《黑龙江医药》杂志上，是“癌灵1号”的开创性论文。 在以后的试验中，张亭栋发现轻粉中含有汞，可影响肾功出现蛋白尿，蟾酥具有升高血压和强心作用，注射后病人会产生难耐的头痛，因而把蟾酥和轻粉都去掉了。结果单味药砒霜的疗效并不降低，由于砒霜的主要成分是三氧化二砷，于是就直接使用，效果进一步提高。张亭栋说：“开始用的量少只有4毫克，当后来用到6毫克的时候临床就表现出好的迹象，这样我们就有信心了。而且副作用很小，所谓的头疼、蛋白尿就没有了。” 到1979年，张亭栋等发现“癌灵1号”治疗后存活4年半和3年的两例病人，皆为急性粒细胞性白血病。于是张亭栋和荣福祥在《黑龙江医药》杂志发表了题为“癌灵一号注射液与辨证论治治疗急性粒细胞型白血病”的研究论文，总结了1973~1978年治疗急性粒细胞型白血病55例。 进入80年代以后，张亭栋等将主攻方向锁定在急性粒细胞白血病上，并且发现对M3型白血病效果尤为显著。1992年，孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋在《中国中西医结合杂志》发表的“癌灵1号结合中医辨证治疗急性早幼粒白血病32例”。 1996年，张亭栋和陈竺一起去美国参加血液病年会，陈竺对大家介绍说，“请大家记住，在砷剂治疗白血病的道路上，请不要忘记这位同样来自中国的中医专家，正是他的发现，才有了今天的成就。” 据说大会主席马上跳下来后要求合影，说这是一次伟大的发现，接着各国学者都相继对这一成果表示祝贺。 是年，世界著名学术刊物《血液学》（Blood）发表了由陈竺和张亭栋撰写的论文。该杂志点评认为，这是一篇创造性论著，首次发现氧化砷诱导白血病细胞凋亡，这是继维甲酸之后，中国学者在血液学研究领域内的又一次重大突破。世界著名杂志《科学》也发表了题为“古老的中医学又放出新的光彩”的述评。著名血液病专家王振义院士评价张亭栋，“你的药把我给救了，咱们手拉手，打出中国的旗帜来，走上世界。” 张亭栋为人类征服白血病写下了新的一页。国家自然科学二等奖、美国杜邦科学技术创新奖、中国专利优秀奖、国际发明专利奖陆续花落张亭栋，而且相关药品通过美国FDA特批正式上市。
黄世林与复方黄黛片 古代医书《景岳全书》、《世医得效方》及《奇效良方》中已经有青黄散的记载。20世纪60年代，血液病专家周霭祥教授就用青黄散（青黛、雄黄）治疗白血病，并报告治疗急性早幼粒细胞白血病获得完全缓解，长期存活达20年。其后国内也有报告青黄散治疗白血病有效。颜德馨教授1964年报告采用中药“55”治疗急性、慢性白血病26例，“55”方由雄黄等药组成。 1980年，黄世林教授研制以雄黄为君，青黛为臣的复方黄黛片用于急性早幼粒细胞白血病，CR达95%以上，90%以上的患者可获得长期无病生存，乃至根治。后来的研究显示：应用复方黄黛片诱导治疗193例APL患者，全部患者均获CR，达CR时间为44.3±12.8d，其中30d内获CR31例（16.0%），31-60d获CR152例（78.8%），＞60d获CR10例，占5.2%；疗程中不出现骨髓抑制，无严重的感染、出血等并发症，不诱发与加重DIC，疗程中治疗相关死亡率为0%；治疗中的主要不良反应是胃肠道症状，偶有可逆性谷丙转氨酶增高及轻度黄疸，动态观察110例患者治疗前后的谷丙转氨酶、尿素、肌酐、心电图的QTC间期等指标变化不大。 有关黄世林学术思想及其研究论著有：（1）复方青黛片为主治疗急性早幼粒细胞白血病的临床研究．中华血液学杂志，l995，16(1)：26；（2）黄世林治疗急性早幼粒细胞白血病经验. 中医杂志，1999，40（11）：653；（3）驱邪复正法用于治疗白血病的临床基础研究.中国中医基础医学杂志，2004，10（3）：55；（4）驱邪复正法在治疗急性早幼粒细胞白血病中的应用研究.中华实用中西医杂志，2006，19（2）：194；（5）复方黄黛片诱导治疗急性早幼粒细胞白血病193例疗效分析. 中华血液学杂志，2009，30（7）：440；（6）复方黄黛片治疗复发急性早幼粒细胞白血病的临床研究. 中国中医急症，2007，16（9）：1066；（7）急性早幼粒细胞白血病缓解后治疗的临床研究.中华内科杂志，1995，34（10）：701；（8）中药主治急性早幼粒细胞白血病长期缓解治疗方案的研究.中华中医药杂志，2002，12：1；（9）复方黄黛片与化疗交替应用对急性早幼粒细胞白血病患者长期生存的影响.临床血液学杂志，2003，16（5）：204；（10）复方黄黛片及其与化疗序贯应用清除APL-PML/RARα融合基因临床研究. 临床血液学杂志，2008，21（3）：154。 陈竺夫妇的贡献 1978年，作为改革开放后的第一批研究生，陈竺和陈赛娟（后来成为伉俪）师从于我国血栓与止血专业的开创者之一上海第二医学院血液学家王振义教授。 1981年，陈竺获得硕士学位，和陈赛娟一起留在上海瑞金医院工作。1984年，陈竺获到法国圣·路易医院血液中心实验室进修，1年后攻读分子生物学博士。其后，陈赛娟也在1986年来到陈竺所在的血液中心，攻读细胞遗传学博士。 1989年1月，陈竺和陈赛娟先后获得博士学位，7月，夫妻双双来到上海血液学研究所，专心致力于维甲酸分化治疗白血病机制的探索。1990年，他们的研究小组和国际上的几个实验室同时发现，位于15号染色体上的早幼粒白血病基因与17号染色体上的维甲酸受体基因易位，形成特定的融合基因，导致急性早幼粒细胞白血病。这是一个重要的发现，阐明了该疾病的发病原理和运用全反式维甲酸治疗的分子机理。 虽然反式维甲酸治疗APL有不错的疗效，但仍然还有20%-50%的患者复发，并产生抗药性，因此还得寻找新的办法来治疗复发的患者。1994年，在一次国内学术会议上，陈赛娟偶然遇见了来自哈尔滨医科大学的张亭栋，得知他们用砒霜（三氧化二砷）白血病有一定疗效。他们夫妇开始查资料，得知在2000多年前的中医典籍和古希腊的医学记载中都有“砒霜”这种药，19世纪西医曾使用砒霜治白血病，中药也采用“以毒攻毒”的观点来治疗银屑病和梅毒。他们很快与张亭栋建立了合作关系，在体外的实验中，砒霜不仅能作用于早幼粒白血病癌细胞，而且还有剂量依赖的双重效果，即在较大剂量时诱导细胞凋亡，而在较低剂量时则诱导细胞分化，机理是砒霜能选择性诱导早幼粒细胞白血病的致病蛋白质发生降解。这些工作的系列论文发表在美国的《血液》期刊上。1996年8月2日出版的美国《科学》杂志发表文章说：用全反式维甲酸治疗急性早幼粒白血病使人感到震惊的同一研究小组又取得了惊人的发现。 进一步的研究发现，维甲酸和砷剂实际上是通过不同的途径，靶向作用于该型白血病的同一关键致病基因编码的蛋白质。临床试验中，“协同靶向治疗”的设想可以使90%以上的患者长期无病生存。国际同行评价：早幼粒细胞白血病有可能成为人类第一个可治愈的急性粒细胞白血病。 2002年，瑞士诺华公司推出治疗慢性粒细胞白血病的新药格列卫，该药物直接瞄准了癌细胞的信息司令部，即费城染色体所产生的异常蛋白酪氨酸激酶这个“靶点”，阻断癌细胞的信号通路但不影响正常细胞。陈竺夫妇开始设想，用砷剂与格列卫配合是否能够进一步提高慢性粒细胞白血病的治疗效果？这次他们选用的是雄黄（四硫化四砷）。DNA芯片初步结果显示：两药共用比只使用一药的效果更好；在细胞实验层面，癌细胞凋亡数大大增加。这两种药物有可能成为该型白血病治疗的“黄金搭档”。
可以说，陈竺夫妇之所以能够在院士的神圣殿堂比翼双飞，很大程度受惠于砒霜和雄黄，分析他们取得如此成就的原因可能是： （1）机遇垂青有准备的头脑：在改革开放之初，他们双双考上了血液学家王振义教授的研究生，而导师在此期间正好根据国际上采用诱导分化治疗白血病的设想，阴差阳错地利用上海的药厂只能合成出全反式维甲酸进行试验（原计划采用13顺式维甲酸），1985年首次用于急性早幼粒细胞白血病的治疗，获得满意结果，开创了将白血病细胞“改造”成接近“正常”细胞的先例（国外学者后来证明，13顺式维甲酸对白血病的疗效不佳）。 （2）国际视野让他们具备更高素养：陈竺曾回忆说，“1987年，我的导师王振义先生带领上海血液学研究所突破白血病分化治疗的方法，但在向国际一著名血液学期刊投稿时，论文被两次拒绝。第一次说结果令人怀疑，学术上有问题，第二次说英文写作有问题。当时，一位著名的美国血液学教授正在上海访问，他看了研究结果后觉得很不公正，于是按美国人的英文标准将论文重写了一遍，并要求该期刊务必接受，这样论文才得以发表。论文发表后即引起轰动，被誉为白血病治疗的‘中国革命’。”显然，王振义教授后来成为院士也与该论文的发表密切相关。而且，如前所述张亭栋和黄世林的成名也与陈竺夫妇的的工作和推荐有关。 （3）淘宝精神：我让学生搜索了陈竺夫妇发表的关于白血病的英文文献（附图），其中相当多的文献涉及中医药研究，所以陈竺院士自称为“中医迷”。记得当年他们对张亭栋的研究也是将信将疑，但当他们正式合作以后就发现，中药里面确实存在宝藏，于是一发而不可收。陈竺夫妇的贡献，是把三氧化二砷治疗急性早幼粒性白血病的效果推广介绍到国际上，并找到了三氧化二砷的治疗靶点，使三氧化二砷治疗白血病的研究国际化（其主要临床研究见表1。如今，研究证明三氧化二砷可通过诱导细胞分化和凋亡、降解PML—RARo、清除LIC、抑制肿瘤细胞增殖和抑制血管生成等多条途径发挥抗肿瘤作用，其中三氧化二砷和维甲酸分别作用于PML—RAR0的PML部分和RAR仅部分，协同降解PML—RARa而无交叉耐药，被认为是治疗APL最重要的分子机制，也是临床以ATRA+As2O3联合治疗APL的重要理论依据，树立了肿瘤靶向治疗的成功典范）。  附：陈竺夫妇发表的有关“白血病”研究文章（英文） 1. Zhen Tao，Wu Chuan-Feng，Liu Ping，Wu Hai-Yan，Zhou Guang Biao，Lu Ying，Liu Jian-Xiang， Liang Yang，Li Keqin Kathy，Wang Yue-Ying，Xie Yin-Yin，He Miao-Miao，Cao Huang-Ming， Zhang Wei-Na，Chen Li-Min，Petrie Kevin，Chen Sai-Juan，Chen Zhu. Targeting of AML1-ETO in t (8；21) Leukemia by Oridonin Generates a Tumor SuppressorLike Protein (Science Translational Medicine. 2012 Mar 28；4(127)：127ra38 2. Wang YY，Zhao LJ，Wu CF，Liu P，Shi L，Liang Y，Xiong SM，Mi JQ，Chen Z，Ren R，Chen SJ. C-KIT mutation cooperates with full-length AML1-ETO to induce acute myeloid leukemia in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Feb 8； 108(6)： 2450-5. 3. Zhou GB，Kang H，Wang L，Gao L，Liu P，Xie J，Zhang FX，Weng XQ，Shen ZX，Chen J， Gu LJ，Yan M，Zhang DE，Chen SJ，Wang ZY，Chen Z. Oridonin，a diterpenoid extracted from medicinal herbs，targets AML1 ETO fusion protein and shows potent antitumor activity with low adverse effects on t(8；21) leukemia in vitro and in vivo. Blood. 2007 Apr 15；109(8)：3441-50. 4. 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