[研究] 老年患者高级别胶质瘤的治疗研究前沿

少梁榆 2015-12-26

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本文作者：北京协和医院神经外科王裕，马文斌，王任直；信息来源：好大夫在线

恶性胶质瘤的发生随着年龄的增长而增加1 2。一半以上的胶质母细胞瘤患者年龄大于65岁3。因此，老年人已经成为胶质母细胞瘤最多的人群。随着年龄的增长胶质母细胞瘤的预后也越来越差，各种研究表明高龄是胶质母细胞瘤的独立危险因素4-6。长久以来对于这样一个特殊的群体的胶质母细胞瘤的治疗都偏于保守，而且没有达成一个普遍的共识，而且一直以来临床试验入选标准都将老年患者排除在外，直到近期两个III期临床实验结果的发表，使得老年胶质瘤的治疗再次受到人们的关注，本文将就老年胶质瘤的相关问题展开探讨和综述，以期统一认识，为临床实践提供有益的参考。

1. 关于年龄的界定

目前对于老年患者的界定没有统一的标准，不同的研究者定义老年患者的年龄不尽相同。大部分的研究主要将老年的年龄分界定为70岁以上，也有研究定义为60岁或65岁以上。

1. 2. 老年胶质母细胞瘤患者预后差的原因分析

首先，老年胶质母细胞瘤患者常常因为患者一般情况较差，有多种合并症，对手术、放化疗的耐受性较差等等原因，其次，无论医生还是患者在治疗选择上往往会偏于保守，未给予充分恰当的治疗。再次，导致患者死亡的直接原因可能并非肿瘤进展，也可能是感染或血栓等合并症。

3. 老年胶质母细胞瘤的分子病理学特点与预后

相比较于年轻患者，老年胶质母细胞瘤还具备自身的分子病理特征，与年轻患者相似，在老年患者中MGMT启动子甲基化预后也相对良好7-10，而且近期发表的NOA-08和Nordic研究均证实MGMT启动子甲基化能预测老年患者对替莫唑胺的反应11 12。IDH1突变常见于继发性胶质母细胞瘤和低级别胶质瘤，其随着年龄增长而发生率降低，IDH1突变的胶质母细胞瘤患者预后较好，但遗憾的是老年患者中发生率低于2%13-15。除此之外，TP53的分子病理改变与老年患者的预后较差相关，而相反EGFR扩增却是老年胶质母细胞瘤患者较好预后的指标。以上两种分子改变在老年患者和年轻患者中的预后作用恰好相反16 17。以上的老年患者分子病理特点与相对年轻的患者具有明显的不同，因此可能意味着老年患者有着不同于年轻患者的分子通路的改变，因此在诊断和治疗中应该给予充分的重视。

4. 临床表现

老年胶质母细胞瘤患者的主要表现为痴呆、记忆丧失以及人格改变等，而这些非典型的表现往往延误了患者病情的诊断18 19。在老年患者中癫痫的发生率相对较低，部分原因是因为老年患者中大部分为胶质母细胞瘤，而癫痫更常见于WHO II 到III级的胶质瘤20。

5. 治疗选择

关于老年胶质母细胞瘤的治疗到目前为止尚未达到共识。究其原因就是不同患者的一般状况和合并症方面千差万别，不同的医生对于老年患者的治疗观念存在差别，同时缺乏高循证医学证据的研究支撑。下面将分别就手术、放疗以及化疗在老年患者中的作用进行探讨。

5.1 手术

中国胶质瘤治疗指南指出：对于成年胶质母细胞瘤患者安全的最大范围切除肿瘤能显著提高患者的预后。对于老年患者这个原则同样适用，但考虑到老年人的手术风险和存在的合并症，对于安全切除的定义也更加困难和复杂。一项小规模的针对老年患者的随机实验表明整体切除或者近全切除较单纯活检的患者中位生存期延长3个月21。一项来自约翰霍普金斯大学的病例对照研究也发现整体切除较单纯活检能提高患者中位生存22。Ewelt等报道整体切除、部分切除以及活检的中位生存期分别为13.9个月，7个月以及2.2个月。

但是，由于老年人的一般情况的不均一性，如何把握手术指针是临床上的一个讨论热点。研究表明：KPS＜80分，慢性阻塞性肺病，运动功能障碍，语言功能障碍，认知障碍以及肿瘤大于100px的患者接受手术治疗后，对于生存获益要明显减少。具有1项一下危险因素的患者术后生存可达9.2个月，而具有上述4-6个危险因素的患者术后生存仅有4.4个月。因此，具有两个以上的危险因素的患者可以考虑仅行活检术19 23。

5.2 放射治疗

放疗是成年胶质母细胞瘤的标准治疗组成部分之一，但是老年患者能否耐受放疗的毒副作用且能延长患者生存成为临床医生需要考虑的重要问题。一项法国的随机研究（ANOCEF）纳入了85名70岁以上的高级别患者，KPS在70分以上。患者分成两组，一组接受28分割总量为50.4Gy的放疗，另一组仅接受支持对症治疗。支持治疗组和放疗组的中位生存分别为4.2个月和7.3个月，具有显著性差异。该项研究证明了老年患者接受放疗具有较好的耐受性和有效性。

由于老年患者很多活动不便，标准的放疗时间6周对于老年患者来说是一个沉重的负担。因此，放疗学家们试图采用短程低分割疗法以减少患者的放疗时间。Roa等研究60岁以上的老年患者，KPS在50分以上，采用3周总共40Gy的低分割放疗与标准的60Gy放疗比较，两组的生存没有显著差距24。因此，对于一般状况尚可的老年患者来说，短疗程低分割的放疗也是一个可行而方便的选择。目前，对于KPS评分低于50分，具有多项不良预后指标的患者采用术后放疗并不能使患者获得明显的生存获益（表1），因此对于这类患者的放疗选择应该慎重。

表1. 老年胶质母细胞瘤患者进行放疗选择时相关的预后因素

		良好预后因素	不良预后因素
临床因素	年轻25 26	√
	KPS≥80分25 26	√
	完全切除肿瘤21 27	√
	肿瘤直径小于100px	√
	单纯立体定向活检21 27		√
	慢性阻塞性肺病19		√
	运动功能障碍19 25 26		√
	语言障碍19		√
	认知障碍19		√
分子病理因素	MGMT启动子甲基化8	√
	IDH1突变15 28	√
	EGFR扩增16	√
	TP53突变16 29		√

5.3 替莫唑胺治疗

随着stupp方案证明了替莫唑胺（TMZ）的抗肿瘤作用30，TMZ在胶质母细胞瘤的低毒有效的特点被人们所接受，研究者们也开始关注其在老年患者中的作用。

ANOCEF研究组进行了一项II期临床研究纳入KPS低于70分的70岁以上老年患者，分成两组，一组应用TMZ 150-200mg/M2，5/28方案，另一组仅用支持治疗。尽管TMZ治疗组平均仅接受了2个周期的化疗，相比较支持治疗组的3-4个月，其生存期仍然达到了6.3个月，而且1/3的患者KPS评分提高了至少10分。而且该研究发现MGMT启动子甲基化的患者生存期明显长于未甲基化患者（7.8个月vs 4.8个月，P=0.03）。药物的毒副反应发生率与stupp研究中成年患者（＜70岁）相近31。因为TMZ服用方便，毒副反应相比放疗更低，常常取代放疗作为KPS评分较低患者的替代治疗32。

除了TMZ之外，还有很多细胞毒药物曾被用于胶质母细胞瘤的治疗，例如亚硝基脲类药物曾获得一些可喜的疗效，但是对于老年患者该类药物作用有限且有1/3的患者出现严重的血液学毒性33 34。

5.4 治疗方案的选择

因为老年患者对放化疗的耐受性差，老年患者采取何种治疗往往依据于主治医师的个人判断和经验，尤其是选择放疗还是化疗能使患者更多获益没有定论。直到两个关于老年高级别胶质瘤的III期临床实验的发表，让人们找到了部分答案。

德国NOA-08临床实验11纳入了373名65岁以上，KPS评分60分以上的老年高级别胶质瘤患者，随机将他们分成两组，分别接受总量60Gy（1.8-2.0Gy每分割）或者TMZ 增强密度方案（100mg/m2/d, 7day on/7day off 方案）的治疗。放疗组和TMZ增强组的平均生存期分别为9.6个月和8.6个月，研究结论是TMZ密度增强组总体生存并不比放疗组差，但副反应发生率稍高。相比较放疗组的患者，MGMT甲基化的患者接受TMZ治疗无进展生存期明显延长（HR 1.95，P=0.01）并且总生存期也有延长的趋势（HR 1.34， P=0.129）。而非甲基化的患者正好相反。从该项研究得出MGMT甲基化的患者选择TMZ能更多获益，而非甲基化的患者选择放疗将会更多获益。

Nordic研究35纳入60岁以上胶质母细胞瘤患者，随机分成三组：TMZ标准方案（5/28方案）治疗组，低分割放疗组（总共34Gy，3.4Gy×10次），以及标准放疗组（60Gy，2Gy×30次）。三组的中位生存分别为8.3个月，7.5个月和6.0个月。TMZ标准方案组与标准放疗组存在显著性差异（HR 0.7，P =0.01），但是TMZ组与低分割放疗组没有明显差别（HR 0.85; P=0.24）。对于年龄70岁以上患者，选择TMZ标准方案治疗或者低分割放疗的生存期明显长于接受标准放疗的患者。该研究同样发现MGMT启动子甲基化的患者接受TMZ治疗能显著延长生存期，而MGMT启动子甲基化状态对于接受放射治疗的患者没有区别。

从以上两个关于老年高级别胶质瘤的III期临床实验得出MGMT启动子甲基化状态对于老年患者的治疗选择具有重要的预测作用。

针对一些一般状况较好的老年高级别胶质母细胞瘤患者，有些学者采用放化疗联合治疗的模式。一些回顾性研究9 36-38和Meta分析39表明放化疗联合治疗能使老年患者生存受益，尤其对于那些没有合并症以及具有良好预后因素（广泛切除或者KPS评分高）的患者将受益最多36 40，但是研究中也提到高达一半左右的患者出现治疗相关的神经系统毒副反应。近期NCIC 和EORTC完成的III期随机临床实验比较65岁以上老年人接受短程低分割放疗（40Gy，15分割）±同步及辅助替莫唑胺治疗对于患者生存的影响将给这个问题一个满意的解答。

总结和推荐

由于老年人群体的复杂性，一般状况、合并症等基础条件不尽相同，目前为止，老年胶质母细胞瘤的治疗上没有统一的标准治疗方案，需要根据个体的不同情况来酌情处理。总的来说，对于一般情况较好，没有合并症，KPS＞80分的患者，可以考虑行整体切除+同步放化疗+辅助化疗（stupp方案），如果患者一般状况稍差，或者有较多合并症，可以选择单纯活检，然后放疗或化疗，建议检测MGMT启动子甲基化，如果有甲基化则选择TMZ化疗，如果没有甲基化则选择放疗，而放疗方案可以选择短程低分割方案，具有同等疗效，减少患者的来回奔波，提高患者的生活质量和依从性。如果患者一般状况较差，KPS小于50，则可选择包括激素在内的对症支持治疗（表2）。

表2老年胶质母细胞瘤治疗决策建议

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