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替莫唑胺（temozolomide, TMZ）是目前脑胶质瘤临床一线化疗药物，结合放疗可部分延长新诊断胶质瘤患者的生存时间。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南已把手术、放疗和替莫唑胺化疗作为新诊断胶质瘤患者的标准治疗方案，此方案使得患者的平均生存时间从单独放疗的12.1 个月提高到14.6 个月，五年的存活率为9.8%【1】。脑胶质瘤的化疗效果受限于替莫唑胺化疗耐药，肿瘤经常治疗后迅速复发，使得脑胶质瘤的治疗成为目前医学难题之一。 长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）是一类转录本长度大于200nt，不具有蛋白编码功能的非编码RNA。近年研究发现，lncRNA 可在染色体修饰、转录及转录后水平参与基因的表达调控，影响细胞的增殖、分化和凋亡，介导肿瘤的发生、发展、侵袭迁移等生物学行为【2】。LncRNA与脑胶质瘤的发生发展密切相关，参与脑胶质瘤的起源、生长、侵袭等，影响脑胶质瘤患者预后，并通过多种途径调节DNA 甲基化、组蛋白修饰和染色质重构等，在脑胶质瘤恶性进展过程中发挥重要作用【3】。然而，lncRNA 在脑胶质瘤替莫唑胺化疗耐药过程中的作用仍不明确。 近日，来自哈尔滨医科大学附属第二医院蒋传路课题组和天津医科大学总医院康春生课题组在Nature Communications发表题为Lnc-TALC promotes O6-methylguanine-DNA methyltransferase expression via regulating the c-Met pathway by competitively binding with miR-20b-3p的研究，报道了非编码RNA lnc-TALC通过c-Met/Stat3/p300促进MGMT的表达，介导胶质母细胞瘤TMZ化疗耐药。 研究人员通过lncRNA芯片高通量筛选耐药胶质母细胞瘤细胞和亲代胶质母细胞瘤细胞中差异表达的lncRNAs。然后研究人员利用siRNA敲减耐药胶质母细胞瘤细胞中显著上调的TOP10 lncRNAs，在这些被敲减的lncRNA中，lnc-TALC敲减后能够显著提高胶质母细胞瘤对TMZ的化疗敏感性，表明lnc-TALC可能在替莫唑胺化疗耐药中具有重要作用。 研究人员为探究lnc-TALC在胶质母细胞瘤替莫唑胺化疗耐药中的具体分子机制，对芯片中mRNA数据以及TCGA中胶质母细胞瘤患者数据分析，发现耐药胶质母细胞瘤细胞或经替莫唑胺治疗复发胶质母细胞瘤患者中受体络氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase，RTK）分子表达水平明显高于亲代胶质母细胞瘤细胞或原发胶质母细胞瘤患者。其中c-MET受到了研究人员的注意，并通过分子生物学实验证明c-MET的表达受到lnc-TALC的调控。LncRNA常作为ceRNA调控下游基因的表达【4】，为验证这一科学假设，研究人员发现miR-20b-3p可能介导lnc-TALC对c-MET的表达调控，并通过实验验证表明lnc-TALC能够通过竞争性结合miR-20b-3p调控c-MET信号通路。 O6-甲基鸟嘌呤-DNA基转移酶（O-6-Methylguanine-DNA Methyltransferase，MGMT）可以特异性地修复替莫唑胺化疗引起的肿瘤细胞损伤，从而导致胶质母细胞瘤替莫唑胺化疗耐药。研究人员在耐药胶质母细胞瘤中敲减lnc-TALC后，c-MET、MGMT的表达受到抑制，在恢复c-MET表达后能够消除lnc-TALC敲减后的MGMT抑制效应，表明lnc-TALC通过c-MET促进MGMT的表达，导替莫唑胺化疗耐药。研究人员进一步发现耐药胶质母细胞瘤中组蛋白乙酰转移酶p300在MGMT启动子区明显富集，实验表明c-MET下游激活表达的p-Stat3能够特异性结合p300并招募到MGMT启动子区，通过MGMT启动子区H3组蛋白乙酰化修饰，促进MGMT的表达。 同时，研究人员发现在耐药胶质母细胞瘤中c-MET下游激活分子p-AKT能够促进FOXO3在胞外磷酸化降解，从而解除FOXO3通过HDAC抑制lnc-TALC的表达效应，导致lnc-TALC在耐药胶质母细胞瘤中高表达。为进一步验证以上结果，研究人员通过构建体内小鼠原位肿瘤模型和收集临床胶质母细胞瘤患者信息，发现lnc-TALC在经替莫唑胺治疗后复发胶质母细胞瘤中表达明显升高，且高表达lnc-TALC的胶质母细胞瘤患者在经替莫唑胺治疗后无明显生存收益，而低表达lnc-TALC的胶质母细胞瘤患者在经替莫唑胺治疗后有明显生存收益。 总的来说，研究人员发现长链非编码RNA lnc-TALC在胶质母细胞瘤替莫唑胺化疗耐药中具有重要作用。Lnc-TALC作为ceRNA通过c-Met/Stat3/p300经H3组蛋白修饰促进MGMT表达，介导胶质母细胞瘤替莫唑胺化疗耐药。这些结果揭示了lnc-TALC作为替莫唑胺化疗耐药标记分子及潜在治疗靶点的生物学意义。 据悉，哈尔滨医科大学附属第二医院伍鹏飞博士和陈群博士为论文的共同第一作者，哈尔滨医科大学附属第二医院蒋传路教授、天津医科大学总医院康春生教授和哈尔滨医科大学附属第二医院蔡金全副研究员为共同通讯作者。 蒋传路教授简介 蒋传路教授，博士生导师，哈尔滨医科大学附属第二医院神经外科主任，黑龙江省医学科学院神经科学研究所副所长。中国医师协会脑胶质瘤专业委员会主任委员，黑龙江省医师协会脑胶质瘤专业委员会主任委员。获得“省政府特殊津贴获得者-医疗卫生”，“省政府特殊津贴获得者-自然科学”，“有突出贡献中青年专家”，黑龙江省优秀科技工作者“健康龙江行动”医学专家等。主持国家自然科学基金项目3项，863计划子课题1项，国家国际科技合作项目1项，“十一五”支撑计划子课题1项，国家重点研发计划精准医学专项研究骨干，获黑龙江省科技进步奖3项，以通讯作者发表SCI收录文章共80余篇，其中IF>5文章28篇，累计影响因子达300以上。 康春生教授简介 康春生教授，博士生导师，天津市神经病学研究所副所长。中国医师协会脑胶质瘤专业委员会副主任委员。在十三五计划中，担任神经外科和神经肿瘤学学科带头人。担任了Cancer Letters杂志和Neuro-Oncology杂志编委。主持研究国家重点研发计划精准医疗项目一项；承担863计划子课题两项；自2008年起，主持国家自然科学基金7项。所承担科研基金超过六百万。共发表通讯作者SCI论文94篇，包括Adv Mater, Nat Commu，Clin Cancer Res，Caner Res等高水平高影响力杂志。获得国家级专利一项，入选“教育部新世纪人才”， “天津市特聘教授”，获得 “天津市青年科技奖”，并作为主要完成人获得省部级科技进步一等奖 3 次。 原文链接: https://www./articles/s41467-019-10025-2 制版人：珂 参考文献 1. Stupp, R. et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. The Lancet. Oncology 10, 459-466, doi:10.1016/s1470-2045(09)70025-7 (2009). 2. Li, X., Wu, Z., Fu, X. & Han, W. Long Noncoding RNAs: Insights from Biological Features and Functions to Diseases. Medicinal research reviews 33, 517-553, doi:10.1002/med.21254 (2013). 3. Han, L. et al. LncRNA pro fi le of glioblastoma reveals the potential role of lncRNAs in contributing to glioblastoma pathogenesis. International journal of oncology 40, 2004-2012, doi:10.3892/ijo.2012.1413 (2012). 4. Salmena, L., Poliseno, L., Tay, Y., Kats, L. & Pandolfi, P. P. A ceRNA hypothesis: the Rosetta Stone of a hidden RNA language? Cell 146, 353-358, doi:10.1016/j.cell.2011.07.014 (2011). |
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