中性粒细胞减少患者的严重感染（1）

中性粒细胞减少患者的严重感染（1）

重症行者翻译组 子木 译

综述的目的：在中性粒细胞减少的患者中，严重感染会快速进展至感染性休克和多脏器衰竭，其死亡率高。本文中我们探讨目前的实践、新兴的趋势以及争议，包括预防性和经验性抗微生物制剂的治疗，以及细胞和免疫治疗方面的进展。

近期的研究成果：中性粒细胞减少不再是入住ICU血液病患者的一个预测预后不良的因素。中性粒细胞减少的患者中，严重感染通常是多重微生物混合感染，其病原菌耐药依然是一个挑战。侵袭性真菌的感染仍然预示着不良的预后。对于侵袭性真菌感染（IFI）患者，在可获得的诊治模式方面已经有了快速的进步。生长因子、多价免疫球蛋白以及细胞治疗的应用，对于某些患者似乎有重要价值。在这部分患者中，废弃无创呼吸机支持，而改为应用高流量经鼻吸氧是一种新颖的呼吸支持策略，这种策略还需要进一步评估。

总结：对于中性粒细胞减少的严重感染患者，为了帮助临床床旁处理，在降低病死率和病残率方面，目前在抗微生物、细胞及免疫治疗、以及诊断的进展方面意义是重大的。

前言

中性粒细胞减少定义为中性粒细胞绝对计数小于1.5*10^9/l。中性粒细胞减少严重感染的患者，因为严重脓毒血症、感染性休克、以及多器官衰竭更多地需要收入ICU治疗，相关的病死率和病残率高。大约半数有发热且中性粒细胞减少的患者合并严重感染和感染性休克，需要入住ICU，其病死率在35%-50%。本综述探讨目前的实践，兴起的趋势以及争议，包括预防性和经验性抗生素的治疗，以及就新颖的细胞和免疫治疗的作用加以小结。

对于预后，中心粒细胞减少有多重要？

1981年，多中心队列研究提示，合并严重感染或者感染性休克的ICU患者，存在中心粒细胞减少的危险比为1.7。一些研究显示，在恶性血液病或者血液病干细胞移植的重症患者，中性粒细胞减少本身与其预后差不存在一致的相关性。在这些患者中，与有创机械通气、骨髓抑制条件下、器官衰竭、以及急性肾脏损伤相比，中性粒细胞减少似乎不是影响生存的重要预测因子。

对于发热且中性粒细胞减少的患者，国际指南采纳危险分层的策略：即就具体的患者，主要根据癌症或者是血液干细胞移植术后进行分组。在此基础上，加上运用ICU处理方面的进展，通过早期识别和治疗中性粒细胞减少脓毒血症患者，有助于改善存在严重感染且中性粒细胞减少患者的预后。

可疑细菌感染的处理

在入住ICU的中性粒细胞减少的患者中，严重细菌感染仍然是严重脓毒血症和脓毒血症性休克的主要病因。感染源的控制经常充满了挑战，因为发热可能是仅有的初始症状，炎症介质细胞缺限，通常炎症特征不典型。多种微生物合并感染常见，而大约三分之一的病例仅仅培养出一种病原菌。革兰氏阳性菌占据着主导地位，同时伴随着致命性革兰氏阴性菌发生率呈增加趋势。多重耐药病原的发生率也在增加：假单胞菌属、埃希氏菌属、嗜麦芽窄食单胞菌属、鲍曼不动菌属、耐万古霉素肠球菌属、耐利奈唑胺肠球菌属、MRSA、耐甲硝唑梭状芽孢杆菌属、超广谱的内酰胺酶类、碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌、新德里金属β内酰胺酶-1菌属；这可能是因为原位通路器械的定植和感染，常规氟喹诺酮抗菌预防性应用，以及经验性广谱抗生素的使用。在血液病恶性肿瘤患者，多重耐药（MDR）革兰氏阴性菌感染患者病死率增加，其OR值3.8，95%的可信区间 1.2-1.8。然而，有趣的是，从血液病干细胞移植受体中分离出来的一些MDR定植菌，对活率似乎无影响，至少近期单中心的来自德国的队列研究结果是这样。

经验性抗生素治疗

国际指南推荐，对于发热且中性粒细胞减少的患者，可经验性给予抗假单胞β内酰胺类药物（如，哌拉西林他唑巴坦），或者碳青霉烯类药物（如，美罗培南，特别是怀疑为超广谱β内酰胺酶类微生物感染时）。头孢吡肟也是一个合理的选择，尽管在有一些研究中应用头孢吡肟其生存更差。通常不必覆盖厌氧菌，除非怀疑是难辨梭状芽孢杆菌或者肛周的感染。经验性的双重抗生素制剂通常被应用，尽管无强证据支持。对于严重脓毒血症或者怀疑抗生素耐药的患者，推荐加用氨基糖甙类抗生素；对于怀疑有导管相关性感染、皮肤/软组织感染，伴有肺炎的患者，推荐加用糖肽类抗生素。对于怀疑碳青霉烯耐药的肠杆菌属和新德里金属-β内酰胺酶-1的细菌感染来说，多粘菌素或者替加环素可能是有用的。对于怀疑耐万古霉素的肠球菌来说，利奈唑胺，达托霉素，或者替加环素是有用的，尽管常规应用利奈唑胺未显示出生存率的改善。考虑到病人人群和当地微生物学流行病学特点，当选择经验性抗生素治疗时，提倡多学科参与的策略。脓毒血症休克患者，无明显的其它感染源，拔除中心静脉导管是应该考虑的。但是，当认为不必要时，拔除导管不必作为一项常规策略。与之类似，对于长期留置的导管通路，不支持常规抗生素预防。肝素封管和抗生素封管可能是有益的，特别是在高危患者中。

血液病干细胞移植术后的感染危险和类型是时间依赖性的，由具体的因素决定。其因素包括条件致病菌的成份和强度（粘膜炎和器官毒性），供体来源（细胞类型，人类白细胞抗原匹配的程度，性别失配，巨细胞病毒（CMV）失配），疾病类型（中性粒细胞减少的时间长短）以及疾病状态。据一项纳入1412例患者的系统综述和荟萃分析报道，用甲氧苄啶/磺胺甲恶唑预防，使得卡氏肺囊虫肺炎感染率减少了85%（相对危险 RR 0.15，95%的可信区间0.04-0.62），死亡风险也显著降低（RR 0.17，95%可信区间0.03-0.94）。然而，当与安慰剂或者氟喹诺酮相比，总生存率无任何改善。甲氧苄啶/磺胺甲恶唑对于疑似的弓形虫属、奴卡菌属、卡氏肺孢子菌、嗜麦芽窄食单胞菌感染，也是有用的，特别是在血液病干细胞移植术后的患者。

疑似侵袭性真菌感染（IFI）的处理

对于中性粒细胞减少的患者，IFI的风险为2%-40%。在欧美国家，分离的真菌中，95%是念珠菌属和曲霉菌属。危重症患者经常出现非特异的症状或者持续性发热，尽管抗细菌治疗。IFI的风险依赖如下几个因素：中性粒细胞减少的程度和间期，潜在的疾病和状态，年龄，合并症，抗真菌预防，糖皮质激素，中心静脉导管存在，低γ球蛋白血症，肠外营养，血液透析，多种广谱抗生素使用，大手术，以及免疫调节剂的暴露。T细胞程序性细胞死亡-1检查点抑制剂----易普利姆玛（一种T细胞膜表面抑制性受体的单克隆抗体）与曲霉菌感染相关。而且，新近的资料显示，患者存在IFI易感性遗传的风险，该易感性临床上是重要的。接受有长穿透素3（h2/h2）单倍型（调整的OR 2.78，P=0.03）或者toll样受体4单倍型S4（调整的危险比 6.16，95%可信区间1.97-19.26；P=0.002）供体的干细胞移植患者，侵袭性肺部曲霉(IPA)感染风险特别高，部分因为中性粒细胞的功能受损。

真菌感染呈增加趋势，对氟康唑耐药的白色念珠菌（如克柔念珠菌和光滑念珠菌）也呈增加趋势，与常规应用氟康唑预防相关。在大多数血液病干细胞移植中心，曲霉菌属的发生率是念珠菌属2倍。目前指南推荐，仅仅高危患者接受抗真菌预防性治疗。在中性粒细胞减少且干细胞移植患者的随机研究中，与三唑类药物相比，口服泊沙康唑预防性治疗更为有效，尽管报道有更多的胃肠道副作用。一期的临床试验显示，静脉用泊沙康唑有良好的耐受性。艾沙康唑是一种新注册的三唑类抗真菌药物，目前正被试验性用于预防和治疗阶段。总体上，当严重中性粒细胞减少已经解决，且血液病干细胞移植术后3月，抗真菌的预防可以中断，除非免疫抑制剂治疗或者出现移植物对宿主疾病（GvHD）。

经验性抗真菌治疗

尽管给予抗真菌预防，干细胞移植术后每20例患者中，有1例将发展为IFI。一篇系统综述和荟萃分析报道，在发热中性粒细胞减少的患者中，对于经验性抗真菌治疗，两性霉素B脂质体优于伏立康唑。伏立康唑对于侵袭性真菌为首选（尤其是，如果怀疑有土曲霉时），而对于念珠菌首选棘白菌素（卡泊芬净，米卡芬净，或阿尼芬净）。对于毛霉菌属、组织胞浆菌属以及镰刀菌属，建议也可给予两性霉素B脂质体。对于严重或者顽固性感染，联合应用抗真菌药物还有争议，且花费更高，但是随机试验中显示改善生存率。对于局限性病变内科治疗无反应者，外科切除作用有限。有报道，体外烟曲霉对于三唑类药物耐药，但在大多数病例，临床不一定耐药。对于侵袭性曲霉感染，新型的三唑类抗真菌药物爱沙康唑效果不低于伏立康唑，对于毛霉菌也是有用的（网址：http://www.accessdata./drugsatfda_docs/label/2015/207500Origls0001b1.pdf）尽管治疗已取得长足进步，中性粒细胞减少合并侵袭性曲霉感染或者念珠菌患者的病死率仍然很高，非移植病人高达30-60%，而在干细胞移植患者，这一比例高达90%。

IFI的诊断挑战

对于微生物学诊断，优先选用直接显微镜、组织学、或者培养。但是，感染和定植之间鉴别是一个挑战。在应用免疫抑制剂的患者，曲霉菌抗体存在着假阴性。利用PCR技术进行核酸检测是可行的，已经有超过10年以上的历程，但是还需要推广到常规的临床实践中。对于ICU的高危病人，曲霉菌抗原试验常规应用，特别是在连续实验室监测的患者。半乳甘露聚糖是含呋喃半乳糖残基的细胞壁多糖，不仅存在于曲霉菌，而且也存在于青霉菌属、组织胞浆菌属，和丝状子囊菌术（如，镰刀菌）。当抗原交叉反应、严重黏膜炎、胃肠移植物对宿主反应，以及某些抗生素（如，阿莫西林克拉维酸、哌拉西林他唑巴坦、碳青霉烯类药物、头孢曲松和头孢吡肟）。然而，对于中性粒细胞减少患者，以视觉能够分辨的浓度0.5ng/ml作为截断值，对于超前诊断和检测是有用的，与血液标本相比，支气管肺泡灌洗标本更有价值。β-D-葡聚糖分析法检测1,3β-D-葡聚糖，它是大多数真菌细胞壁的成份，但是该方法对曲霉菌属无特异性。在曲霉菌属、念珠菌属、以及卡氏肺囊虫感染，其结果均可阳性；而在毛霉菌和隐球菌感染，其结果可阴性。β-D-葡聚糖对于排除侵袭性曲霉菌感染有较高的阴性预测值。

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