BLOOD：如何治疗急性白血病患者侵袭性真菌感染

侵袭性真菌病（IFDs）是成人急性白血病治疗失败的重要原因。由于白血病的异质性，IFDs 风险也就具有高度的可变性。巴西里约热内卢联邦大学医院 Nucci M 等讨论了急性白血病患者发生 IFDs 新的危险分层及提出关于预防、诊断、治疗的动态策略，强调预处理及治疗后 15 天内早期、个性化的干预。本文于 2014 年 12 月发表于 BLOOD 上。

我们基于四项因素确定预处理期间是否具有 IFDs 的风险：（1）标准治疗方案患者耐受程度（耐受、不能耐受、轻度耐受）；（2）白血病耐药性（达完全缓解 [CR] 可能性大小）；（3）预期治疗相关的毒性，如中性粒细胞减少、口腔黏膜炎、激素诱导的免疫抑制；（4）患者暴露于机会性致病真菌环境中。因此，Marcio Nucci 等根据以上风险因素进行了 IFDs 分层，分为高危、中危、低危，并提出适用于危险分层的抗真菌治疗策略，包括主要或次要预防性治疗，以及基于诊断基础上的干预性或经验性治疗。

预防 IFDs 的效果也依赖于良好的功能器官、减少暴露于机会性致命真菌机会；对于行为状态差及伴不良白血病生物学特性患者需要应用更易耐受的试验性药物改善免疫低下状态。新颖的靶向治疗，安全性高，可使伴有不良基因患者持续 CR 率更高，给予了减轻这些患者 IFDs 负荷的最大希望。

简介

过去十年中，由于有效的新型药物的研发及支持治疗水平的提高，急性白血病（AL）包括急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗效果已明显提高。尽管已取得这些方面的进展，但因不良白血病遗传基因驱使（可理解为达完全缓解 [CR] 概率低），以及早期治疗相关死亡率（e-TRM，最常见的原因是感染，特别是侵袭性真菌疾病[IFDs]），治疗失败仍然很常见。以上这些因素常作为治疗效果差的标志。

IFDs 流行病学改变

回顾 1995 年以后，血液系统中 IFDs 的流行病学和治疗发生了较大改变。侵袭性念珠菌病（IC）：IC 是引入氟康唑后 AL 患者最常见的 IFD，氟康唑可减少 IC 的发生率。氟康唑的广泛应用导致易感菌株转变为更具抵抗力的菌种，以及增加了侵袭性霉菌感染（IMIs）发生率，尤其是侵袭性曲霉菌病（IA）。

三唑类 - 伏立康唑和泊沙康唑是活动性霉菌最新的有效预防性治疗药物，可减少 IA 发生率，但这些药物与非曲霉菌属感染的 IMIs 有一定的相关性，特别是毛霉菌病。另外，IMI 流行病学特点受地理和季节变动影响。AL 患者可经不同途径感染 IMI，已证实患者真菌感染与水性菌株具有相关性。

引起 IFD 主要危险因素

除了 ALL 患者处于强化方案治疗期以外，AML 患者中 IFDs 发病率较高，AML 或 ALL 患者发生 IFDs 的风险如表 1。尽管初诊白血病患者诱导缓解期发生 IFDs 占很大一部分，但以难治性 / 复发性患者挽救性治疗 IFDs 发病率最高。尽管长期处于严重中性粒细胞减少（DON；ANC<100/μL，≥10-14 天）状态，但巩固治疗后 IA 发生率可降低（5.7%），反映 CR 状态具有防护性作用。由于治疗相关免疫抑制的累积和糖皮质激素诱导的高血糖，使得 ALL 患者即使诱导缓解期中性粒细胞恢复正常，仍有发生 IFD 的风险

AML 和高危骨髓增生异常综合征（MDS）患者因老龄、不良细胞遗传学、确诊时处于粒缺状态、持续治疗相关 DON 导致免疫抑制发生率最高。糖皮质激素蓄积作用和 MDS 前驱期吞噬细胞功能缺乏也易引起免疫抑制的发生。

预处理时期风险评估：白血病遗传学特点可作为中性粒细胞减少间期延长和 IFDs 风险标志。由于延迟 IFDs 诊断可导致发病率和死亡率升高，故早期应采取预防措施，优先选择抗白血病治疗。CR 的定义要求 ANC >1000/μL，未缓解状态与长期 DON、严重感染发生率（包括 IFDs 和 e-TRM）增高有关。因此，缓解状态可算入治疗前预测 DON 的指标。

影响 CR、e-TRM 和中毒性死亡预后的因素包括细胞遗传学差、基因突变谱、WBC 计数异常升高、老龄（65-75 岁之间）、临床状态差。Marcio Nucci 等应用了在线 AML 模型 (www.AML-score.org)，预测符合强化治疗的新诊断 AML 患者（≥60 岁）达 CR 和中毒死亡发生率。

在一项关于评估 285 名急性白血病患者发生 IA 危险因素研究中，阐述了 IFDs 风险和结果预处理变量的重要性。伴 IA 的 AL 患者 DON 时间较无 IA 患者中位时间延长 10 天（分别为 31 天、21 天）。临床诊断时发现高危细胞遗传学类型、中性粒细胞减少症、前期肺部疾病为独立的 IA 预测因子。33 名伴细胞遗传学较好患者没有一例发生 IA，而 22 名伴细胞遗传学差的患者中有 11 名（50%）发生 IA，其中死于 IA 相关并发症的大部分患者为难治性白血病。

缓解状态作为评估 IA 风险和预后因素发挥主要作用，而非中性粒细胞减少症患者，未达 CR 与老龄作为 AML 诱导缓解期 IA 独立危险因子，另一项关于进展期白血病研究表明 IA 导致的死亡率较中性粒细胞恢复情况更具预测性。其它预处理的危险因素均在表 1 中列出。

另一个 DON 预测因子是治疗后第 15 天骨髓中原始细胞数量，在一项评估原始细胞清除情况对骨髓影响的研究结果表明：治疗后第 15 天骨髓原始细胞≤4% 较≥5% 粒缺期缩短（分别为 23 天、33 天），血液系统感染发生率更低（分别为 13.6%、23.2%），再生障碍性死亡发生率也降低（分别为 1.8%、6.8%）

如何将危险因素进行危险分层和采取动态策略预防 IFDs

根据患者状态、白血病类型和真菌暴露情况，对 IFDs 患者进行危险分层，高危组：曾经有曲霉菌感染；复发 / 难治性白血病挽救性治疗；初诊患者诱导缓解时伴有以下任何一个危险因素：中性粒细胞计数处于基线水平，达 CR 可能性低，年龄≥65 岁，严重的肺功能障碍，e-TRM 得分高（表 1）。

对于高危组患者，考虑到现今 IA 患者早期或气道定植菌均为曲霉菌菌属，推荐对霉菌具有活性作用的三唑类（泊沙康唑或伏立康唑）作为主要或次要预防性治疗药物。一项研究中，接受泊沙康唑治疗患者 IFDs（包括 IA）发生率显著降低，且较随机接受氟康唑（或是伊曲康唑）患者可带来生存获益，故泊沙康唑现今被越来越多的用于预防性治疗。伊曲康唑由于不稳定的生物学利用度而较少考虑。

预防治疗应用具有霉菌活性三唑类药物相关问题，包括药物毒性、治疗依从性、不稳定生物学利用度，除了增加爆发性 IFDs，大幅降低血清曲霉半乳甘露聚糖指数（s-GMI；≥0.5 为阳性）与 IA 为基础的治疗敏感性。抗白血病药物与具有霉菌活性三唑类药物之间的交互作用，可选择最后一次化疗药物输注结束 24 小时后开始应用抗真菌预防治疗。

低危组：初诊年轻患者（≤45 岁）初次诱导缓解或巩固治疗没有 IFDs 的危险因素。这些患者可能从氟康唑预防治疗中获益，尤其是伴粘膜损伤。不推荐连续性检测 s-GMI。

中危组：不符合高危组与低危组标准的患者，诊断驱动抢先抗真菌治疗（DD-AFT）最适于中危组患者。在 s-GMI 血清学发生改变、临床、影像学出现真菌感染特点后，将氟康唑更换为对霉菌具有活性的药物。

DD-AFT 在一项 240 名 AL 和异基因造血干细胞移植患者 RCT 中进行了评估，将这些患者随机分配至 DD-AFT 组（n = 118）或经验治疗组（n = 122）。每周采集两次血清 s-GMI 和曲霉菌聚合酶链反应。DD-AFT 组较经验治疗组减少抗真菌药物的应用（分别为 15%、32%），增加 IA 诊断率（分别为 15%、1%），对经验治疗组进行回顾性分析中发现有 10 名符合 IA 诊断的患者。

治疗结束 15 天后重新动态评估 IFDs 风险。低危与中危组患者如果出现治疗结束 15 天后骨髓原始细胞≥5%，可能要重新划分为高危组。预防性药物氟康唑将被具有霉菌活性药物替换。

其它措施阻止 IFDs：1）通过减少糖皮质激素量改善免疫抑制状态，细胞遗传学良好患者应用中剂量阿糖胞苷巩固治疗，应用患者更易耐受的药物，如急性早幼粒细胞白血病应用三氧化二砷和全反式维甲酸，费城染色体阳性 ALL 患者应用酪氨酸激酶抑制剂加糖皮质激素等。

中性粒细胞减少 3-4 天且没有恢复迹象时，应用 G-CSF。干扰素γ、GM-CSF 或两者联合对非中性粒细胞缺乏化疗患者也可能有益。最后，长期 DON 需要判断是否有一种或多种病毒感染，特别是 ALL 患者常见巨细胞病毒感染。

2）良好的器官功能在防止 IFDs 中发挥至关重要，特别是肺功能。

3）减少患者机会性致病性真菌的暴露。

如何确保 IFD 早期诊断

骨髓抑制期患者发生 IFDs 普遍临床表现，最常见的是不明原因发热，其次是伴有或不伴有鼻窦炎的肺炎，皮肤 / 软组织或播散性感染不太常见。抑制期患者的监测包括病史、体格检查、每日血象、血清 C 反应蛋白（CRP）以及每周三次 s-GMI 检测。抗生素抵抗患者即使未见病变，也需接受肺部 CT 检查。患者血清真菌标记物阴性，但具有影像学证据提示 IFD，需要接受支气管肺泡灌洗（BAL），检测 BAL 液的真菌标记物，表 2 显示了附加 IFD 临床、实验室、和影像学表现。

诊断工具

血源性酵母菌和外来芽孢形成的曲霉菌感染时，血培养具有中度的敏感性，但对 IA 没有敏感性。直接检测累及处病灶组织可以诊断（念珠菌病、毛孢子菌病和珠镰孢菌素病转移性皮肤损害）。

检测 s-GMI 和 BAL 对 IA 诊断格外的有用，特别是 AL 患者粒缺期，不同的 s-GMI 与治疗效果相对应。1 周内 s-GMI 正常化预示着快速而稳固的疗效，可用于区分来自其它感染或 PIRIS 的侵袭性曲霉菌感染。

检测循环血中血清 1,3-β-D 葡聚糖（s-BDG）对各种 IFDs 诊断均有意义，包括念珠菌病、曲霉菌病、珠镰孢菌素病等。s-BDG 也可用于 ALL 患者肺孢子虫病的诊断。s-GMI 与 s-BDG 均为阴性时，除毛霉菌病，其余 IFDs 几乎均可排除。

肺部 CT 对诊断 IFD 具有提示意义，晕轮症提示 IPA 早期阶段，更早提示 IPA 的是持续 s-GMI 值升高。中性粒细胞恢复后，较大的结节（>1 cm）可形成伴或不伴空气新月征的空洞，反晕征提示毛霉菌病。腹部影像学可探测肝脏和脾脏结节，提示慢性播散性念珠菌病。

IFDs 治疗

最佳抗真菌治疗包括选择最佳的药物、确保药物暴露的足量、处理药物之间的交互作用、监测治疗效果的客观指标及足够治疗间期（DOT）。除血源性念珠菌病，计划化疗时需次级抗真菌预防（表 2）。

选择最佳的抗真菌药物：个性化方案。根据患者情况、病原体、药物特性和感染部位（表 2）选择抗真菌药物。抗真菌药物适应症、剂量及其它治疗措施均在表 2 中说明。开始应用 IV 级治疗，当症状明显改善后改用口服治疗。口服药物选择与患者真菌感染等级相同的抗真菌药物。

确保足够的药物暴露：监测药物的作用。AL 患者因黏膜炎或腹泻、饮食差、应用质子泵抑制剂或化疗药物，导致血浆泊沙康唑药物浓度显著减低。每日口服泊沙康唑片剂可提高生物利用度。伏立康唑因个体基因型和药物相互作用导致血浆浓度不同。

IFD 治疗时间：当没有测定 CD4 细胞时，通过淋巴细胞计数的绝对值（ALC）评定免疫抑制程度，持续 ALC≤1000/Μl，认为免疫抑制适中；持续 ALC≤300/μL，考虑抑制作用较严重。观念上认为，IFD 缓解及 ALC≥1000/μL，停止抗真菌治疗。

IFD 患者何时开始 / 重新开始抗白血病治疗？依赖于客观指标，包括发热、s-GMI、 s-BDG 和 CRP。影像学持续异常并不意味着存在活动性感染。患者初诊时 s-GMI、s-BDG 或两者均为阴性，依靠临床、影响学证据和正常 CRP 值排除 IFD。

如何治疗难治性 IFDs？可考虑增强免疫力，同时也要排除其它原因，包括诊断错误、混合感染、抗真菌药物剂量不足、IFDs 残余效应等。

总结和未来方向

IFDs 是治疗成人 AL 失败的重要原因。Nucci M 等制定了根据危险分层来进行抗真菌治疗策略，阐述预处理时期和治疗后的真菌感染的多变性，着重强调早期、个性化的干预。

新颖的靶向治疗可使遗传细胞学差的患者达持续 CR 更高概率，靶向药物通过减少 IFDs 发生，给予了这些患者最好的希望。