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关键点： 1. 侵袭性曲霉病仍然是免疫受损宿主发病和死亡的主要原因。 2. 侵袭性曲霉病的实验室确诊仍然保持优势直接帮助治疗和评估可能的抗真菌耐药。 3. 伏立康唑仍然是侵袭性曲霉病的推荐治疗。 4. 新的抗真菌药物包括象艾沙康唑的新药物，泊沙康唑新方案在改善侵袭性曲霉病患者预后方面发挥潜在的作用。 5. 联合治疗仍保持争议，但对骨髓恶性肿瘤和病情危重的高风险患者可以考虑使用。 6. 预防治疗可能改善高风险患者的预后。
背景：曲霉病的分类包括了广泛的临床特性，从非侵袭的形式，如变应性支气管肺曲霉病（ABPA）和慢性肺曲霉病综合征到可能广泛播散的侵袭性肺曲霉病（IPA）。尽管曲霉菌最常影响到肺，但实际上任何器官系统都能发病，播散性疾病尤其发生在化疗后长期粒细胞减少症。尽管侵袭性曲霉病（IA）的诊断和治疗取得了进展，但死亡率仍然很高，尤其是在免疫抑制的病人。过去十几年来，三唑类药物耐药已经在全球一些地区出现，尤其是唑类耐药感染治疗的选择有限，这可能导致免疫受损病人预防治疗失败。曲霉菌隐匿型菌属很难在形态学上识别，愈来愈重要的是，这些菌属的唑类抗真菌最低抑菌浓度（MIC）较高，单独在表型外观上很难区分这些有机体以及它们所表现的某些临床预后和治疗挑战。 尽管这些挑战，新的诊断方法和抗真菌药物已经出现以进一步降低IPA死亡率。与目前现有的药物比较，这些新药物具有潜在的优势，比如提高了生物可利用率（泊沙康唑片），降低了毒性（艾沙康唑）。这些治疗方法的增加受到了欢迎，这些治疗给临床医生提供了较多的选择。 真菌学和流行病学 有250多种曲霉菌属，都具有几种亚属和多段（以前称为组）。在侵袭性疾病中所分离的最常见曲霉菌属是烟曲霉、黄曲霉，其次为土曲霉和黑曲霉。其它曲霉菌属也与重度免疫受损病人感染有关。在多数情况下，这些菌属水平的鉴定不难，然而当不产孢子菌属的分离、直到菌属复杂水平鉴定可能具有挑战性。许多曲霉菌属是无性繁殖，但有一些菌属可能是有性形式。尽管鉴定出无性或有性阶段，术语曲霉菌被规定广泛使用在一种真菌，一个名称。 研究人员已经发现隐匿性曲霉菌属，在形态学上不能与主要的曲霉菌属片段相区分。然而，研究显示这些菌属多数具有较高的唑类药物MIC。这些有机体的鉴定基于分子方法，如内部转录间隔区、β-微管蛋白、钙调蛋白和肌动蛋白的基因测序。隐匿性曲霉菌属的描述开始于lentulus曲霉菌，它被发现是烟曲霉的一个亚型，很少产生孢子，唑类药物MIC升高。其后，在烟曲霉片段鉴定了Neosartorya pseudofischer，以后又发现了udagawae曲霉菌、viridinutans曲霉菌、fumigatiaffinis曲霉菌和novofumigatus曲霉菌。隐匿性曲霉菌另外一个例子包括alliaceous曲霉菌（黄曲霉菌的部分）、carneau曲霉菌及alabamensis曲霉菌（土曲霉菌的部分）；tubingensis曲霉菌、awamori曲霉菌和acidus曲霉菌（黑曲霉菌的部分）；calidoustus曲霉菌、insuetus曲霉菌、kevei曲霉菌（Ust曲霉菌的部分）等很多形式。由于缺乏标准的鉴定程序从而在这些有机物的最终鉴定及实验室差异方面备受争议。合适的曲霉菌属鉴定与治疗选择和预后的相关性仍然是一个争论的话题，因为许多临床试验并没有详尽鉴定分离菌株以及许多临床试验入组的研究对象仅是具有临床特征、影像学表现及血液检测或支气管肺泡灌洗液(BAL)结果的临床诊断病人（如半乳甘露聚糖[GM]提示IA而没有覆盖最终鉴定的实际分离菌株）。 在对移植患者实施详细菌属鉴定的研究中发现，引起疾病的分离菌属中有10%以上可能属于隐匿菌属。尽管这些菌属在体外研究中表现出唑类抗真菌药MICs值升高，但还没有充分的数据提示在预后方面存在差异。 IA在不断增加，来自于2004至2007年路径联盟注册（the Path Alliance Registry）的资料显示IA是接受造血干细胞(HSCT)移植者最常见的真菌感染。尽管使用了抗真菌预防治疗，但不断增加的IA病人可能来源于继发的免疫移植患者数量的增加以及在接受实体器官移植者更加积极使用化疗方案，更加使用免疫抑制剂。也许医生了解的越多，使用更高敏感的诊断试验也越多。 在环境中发现曲霉菌属是不可避免的。这些有机体能够在水、食物、空气和土壤中发现，因此有明确的环境活动范围。降雨、湿度及温度的地区性差异在曲霉菌属的环境负荷中起作用。此前报道已发现感染率和地理气候特征存在着相关性。 接受造血干细胞移植(HSCT)的病人处于IA的最大风险，尤其是IPA和鼻窦疾病。针对移植物抗宿主病（graft-versus-host disease ，GVHD)，这些人群的风险因素包括长期白细胞减少、细胞免疫缺陷和长期免疫治疗。 不同个体患者的风险有所不同，取决于干细胞移植的类型(SCT)，范围从0.5% 至3.9%，在接受自体同源干细胞移植的异体移植患者中其风险率较低。血液学的进展和干细胞移植技术使粒细胞减少症的持续时间和发生率下降，使用粒细胞集落刺激因子可能进一步降低IPA高风险周期。这些变化使IA转化为一个双峰时间分布。最高风险仍处在早期移植（<20天），第二个发病高峰在移植后100天以上（由于治疗GVHD使用糖皮质激素和其他药物）。风险也会随着反复的化疗或长期性中性粒细胞减少而增加 ，如骨髓增生综合征。 IA也常见于接受实体器官移植(SOT)的患者，尤其接受肺移植者，在以前的研究中发现发病率达到10%至15%。IA的风险有所不同，取决于器官移植、免疫抑制的程度、代谢因素及免疫调节病毒的感染（如巨细胞病毒）。 接受肺移植者其患IA风险的增加是由于曲霉在原发肺或移植肺的定植、粘膜纤毛清除力下降及移植组织持续暴露在体外环境下。在接受肺移植者中，许多IA患者发现在接受移植术后6个月内，而其他一些患者则可能发生在较晚的时间。 最近，传统上认为无风险因素的危重病人已被确定为高危人群。慢性阻塞性肺疾病由于其气道曲霉菌属高定植率而是最常见的易感性疾病。此外，肝病或肝硬化失代偿期，获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、急性呼吸窘迫综合征的糖皮质激素治疗、肺炎（病毒或细菌）愈合后黏液纤毛的损害、长期免疫缺陷疾病及自身免疫疾病也被确定为重要的危险因素。 IA可以在ICU外的免疫移植患者中发生，包括AIDS病人、原发性免疫缺陷病人或接受免疫抑制药物治疗的病人，如肿瘤坏死因子-α受体阻滞剂。 非侵袭性疾病 曲霉菌球 曲霉肿（aspergilloma）或曲霉菌球在先前已经存在的肺空洞内形成，这些空洞常由肺气肿、恶性肿瘤或肺结核引起。影像学可以看到空洞内部的自由移动的实质性物质。临床表现范围广泛，从无症状、偶然的影像学发现到危及生命并需要紧急干预的咯血。症状性曲菌球可手术切除治疗。然而许多病人存在基础的结构性肺病及肺储备功能低而不能手术干预，这些亚组病人则需要栓塞和抗真菌联合治疗以达到疾病稳定。 变应性支气管肺曲霉病 ABPA是由曲霉菌属导致的高反应性临床综合征，特征性地表现为慢性免疫激活，肺部浸润和哮喘。随时间发展形成支气管扩张。诊断标准包括出现支气管哮喘、烟曲霉的直接皮肤反应、血清免疫球蛋白（Ig E）滴度升高、肺部浸润、中央性支气管扩张、嗜酸性粒细胞增多和曲霉抗体IgG阳性。然而，这些表现并非这种临床综合征所特有。高分辨胸部CT显示特征性的中心支气管扩张但这种影像学形态各异，在疾病晚期，常见到纤维化和空洞。依据诊断患者常以糖皮质激素联合伊曲康唑开始治疗以迅速改善其症状。然而早期研究表明，在ABPA治疗期间糖皮质激素不足对伊曲康唑的影响，随着初步的改善，应试图减少和/或撤除糖皮质激素治疗。在使用其它唑类药物和替代治疗如奥马珠单抗方面，资料有限。治疗失败或不能忍受伊曲康唑的患者常使用其它唑类如伏立康唑或泊沙康唑可获成功治疗。 肺曲霉病的慢性形式 曲霉病的半侵袭性形式可能代表一种持续侵袭性疾病。最常见的临床综合征是慢性空洞性肺曲霉病，其特征是出现肺空洞性病变、慢性呼吸道症状和曲霉菌沉淀抗体。曲霉菌属直接侵袭到周围肺实质及进行性损伤，肺部症状恶化，空洞增大以及其后的肺储备功能的下降。1年死亡率超过50%。初始的抗真菌治疗可使5年死亡率下降到50%。 侵袭性疾病 侵袭性肺曲霉病 传统上许多IPA患者有重度粒细胞减少的既往史，在IPA出现10-21天通过HSCT而发现。然而，最近研究显示了流行病学的变化，在IPA诊断时发现IPA患者中中性粒细胞减少者不足1/3。IPA临床表现包括咳嗽、发热、胸痛、呼吸困难及咯血。在中性白细胞减少症患者，由于不能形成合适的炎症反应，其症状不尽相同。在这些人群中，可能没有发热，但其它症状如咯血和胸痛及继发的血管侵袭可能占多数。 与IPA相关的经典影像学表现是晕征，肺结节周围环绕一个低密度区域。然而，高危患者的影像学表现通常是非特异性的，与其它肺部感染难以区分。影像学可能显示弥漫性肺浸润、胸膜基底密度、空洞性病变、和/或不常见的胸腔积液。在前7天影像学初始表现病变体积的增加；这种增加与骨髓恢复和免疫重建相关。这些影像学异常可能继续发展以及其后的空洞和空气新月征形成。这些改变较常见，甚至在早期有效的抗真菌治疗的情况下发生。 曲霉的组织病理学特征有助于确诊，尽管由于潜在的宿主因素不能做有创诊断检测，如血小板减少症或血液动力学不稳定，通常不可能获取组织分析。当获取组织时，血管侵袭是一个类型。提示IPA的形态学特征是出现二叉分枝状的菌丝。然而这些形态学发现也会出现在其它菌丝的感染，对于确定诊断培养是必须的。IPA死亡率仍持高不下，但一些研究报道，在及时给予有效抗真菌的初始治疗后，IPA死亡率下降了50%。 气管支气管曲菌病 曲霉菌属呼吸道培养的意义可能从定植到感染而有所不同。气管支气管曲霉菌病（TA）被定义为完全或几乎完全局限于支气管树的感染。在TA患者中，文献所报道的最常见的基础疾病是实体器官移植（44%，尤其是肺移植）、血液系统恶性肿瘤（21%）、中性粒细胞减少症（18%）和慢性阻塞性肺疾病（15%）。许多发展成TA的患者长期接受皮质类固醇或化疗。TA临床表现包括咳嗽、胸痛、发热、咯血，所有的非特异性症状可能导致诊断延误。支气管镜典型发现包括假膜和溃疡性病变。由于痰培养敏感性及特异性差，支气管镜检查对诊断是必要的。在肺移植患者，吻合口的TA可能导致其裂开。TA要用全身性抗真菌药物治疗，与IPA相似。伏立康唑是选择药物，全身脂质体两性霉素B（L-AMB）或其它唑类药物可以作为替代品。一些专家除了使用全身性唑类药物外，尤其是肺移植患者，还使用两性霉素B吸入治疗。 肺外受累 急性侵袭性鼻窦炎主要发生在免疫功能低下的患者，具有疼痛、面部肿胀、脓性鼻涕、鼻阻塞的特点。通常位于一个鼻窦，由于直接侵袭能损害周围脑神经。组织学需要证实所观察到的血管侵袭、缺血性组织坏死和骨坏死的病理变化。CT影像显示鼻窦及鼻腔黏膜增厚以及骨及组织破坏。MRI评估组织侵袭其敏感性较高，对初步评估和随访追踪是首选方法。 侵袭性鼻窦曲霉病的治疗通常需要外科清创术、减少免疫抑制因素，如果可行，给与抗真菌治疗（与IPA相似）。鼻窦曲霉病需要切除真菌球及适当鼻窦引流。伏立康唑是抗真菌药物的选择；然而，在一些考虑有接合菌病的病例，未明确诊断之前，初始治疗则应选用脂质两性霉素B。 眼曲霉病 眼睛的曲霉病可表现为泪囊炎、眼眶周围峰窝织炎、眼内炎、玻璃体炎，或可能继发于邻近侵袭性鼻窦炎或原发于肺部病变部位的延伸。角膜炎也是局部暴露后常见的眼部表现。 眼内炎通常表现为视力障碍、眼痛及前房内碎片。治疗上通常需要眼球内AMB及部分玻璃体切除术。尽管纳他霉素常用于曲霉性角膜炎，但伏立康唑仍是大多数具有眼部症状患者的治疗选择。 曲霉性骨髓炎 曲霉性骨髓炎较罕见。主要发生在显著免疫抑制患者，包括慢性肉芽肿性疾病、血液系统恶性肿瘤、SOT、HIV感染、类固醇激素治疗、既往或目前并发肺曲霉病。现已报道了穿透性创伤后感染或近期手术或操作并发症。文献中所报道的最常见感染部位是脊柱（49%）、颅底、鼻旁窦和下颌（18%）、肋骨（9%）及长骨（9%），但也可发生在任何部位。患者通常出现非特异性的全身症状及局部疼痛和红斑以及受累骨和关节的功能丧失。治疗通常包括手术清创和全身性抗真菌治疗。 中枢神经系统曲霉病 中枢神经系统(CNS)曲霉病通常发生在中性粒细胞减少的患者。许多患者既往或目前并发IPA或侵袭性鼻窦感染。临床表现通常包括发热(57%)、神经功能缺损（35%）、癫痫发作（28%）、精神状态改变（21%）及头痛（14%）。脑脊髓液分析通常不用于诊断，因为大多数CNS曲霉病表现为团块状病变而不是脑膜炎。治疗包括使用伏立康唑全身治疗，先前报道有手术干预的患者其预后得到改善。 诊断 曲霉菌属在标准培养基中生长良好，尽管真菌特异性培养基的使用可能提高有机物的恢复。界定未消毒位置培养阳性的临床意义不太容易，在有个体风险因素的背景之下，症状和影像学检查是必须的。此外，抗真菌治疗可能降低培养所产生的真菌量。 确诊需要组织学活检，在显微镜检查中和/ 或复原的有机体中直接看到分叉的有隔膜菌丝。在血小板减少症或凝血功能障碍的的患者获取组织较困难；对于需氧量高的患者可能也不行。 鉴于获取组织的困难性及培养所产生的真菌量变化不定，现已开发非培养基础的诊断，仍是研究工作的热点。GM抗原检测，曲霉菌细胞壁的一个成分，是最经常使用的方法。敏感性检测结果不一，取决于宿主(44%–90%)。例如，血液恶性肿瘤患者的敏感性高于轻度免疫抑制患者，抗真菌治疗的患者可能会出现假阴性GM结果。相反，历史上已报道应用哌拉西林-他唑巴坦和阿莫西林-克拉维酸的患者以及组织胞浆菌病或芽生菌病患者会出现假阳性结果，尽管最近报道没发现与哌拉西林-他唑巴坦有交叉反应。使用系列酶免疫测定（EIA）来筛查高危人群（如血液恶性肿瘤患者）主要针对于那些没有抗真菌预防治疗的患者，因为这些患者的检测敏感性显著降低。对于有症状的IPA疑似病人推荐使用Platelia EIA (BioRad, Hercules, CA)；支气管肺泡灌洗液（BALF）中也可以使用这种检测方法，即使接受抗真菌预防治疗的患者。 血清GM检测也能提供患者预后信息，其检测值下降与患者预后改善相关[57]。BAL检测与血清检测比较其敏感性增高[58]。然而，患者在接受抗真菌预防治疗或经验性抗真菌治疗后，其BALF GM 检测敏感性会下降。患者在接受有效抗真菌预防治疗时，阳性预测值也会下降，在这些患者中大多数阳性结果显示假阳性，仅12%的阳性结果是真正的真菌病。 血清（1 / 3）-β-D-葡聚糖（真菌细胞壁的另一部分）测定也有益于诊断，尽管这种检测对于曲霉菌属是非特异性的，还提示其它的真菌感染。血清（1 / 3）-β-D-葡聚糖阴性预测值主要应用于高危病人的筛查。 最近，一种用于GM检测的重点照护或即时侧流式装置（point-of-care lateral flow device）被引进作为IA诊断装置。据报道这种检测对于已确诊IA的患者其敏感性接近100%，特异性大约80%。对于临床诊断病例其敏感性也高达82%。然而，在已经接受抗真菌治疗的患者其敏感性下降，与前面所提到的检测相似。 迄今为止，聚合酶链反应(PCR)检测由于缺乏标准化还没有被广泛采用。然而，不断涌现的数据表明PCR与GM联合检测的实效性。比较血液标本，已发现GM抗原检测特异性高于PCR。然而，BAL样本检测，PCR似乎特异性 (93%)高于相同样本GM检测(85%)，敏感性相似。GM与PCR联合协同检测的几个临床试验显示敏感性达到98%。在阴性结果且死亡率没有增加的患者要减少经验性抗真菌治疗的使用，使用联合方法的最近资料提示预后得到改善。最近复习了使用以PCR为基础方法做出IA诊断的资料。曲霉菌属抗真菌耐药的出现也已经导致额外核苷酸碱基测定的开发(AsperGenius, PathoNostics B.V.,荷兰)，能够识别抗真菌治疗耐药中的已知耐药突变，尽管此种技术尚未在美国开展。据报道敏感性可达到78%、特异性达到100%。另外的试验，现已开发拟诊或临床诊断IA痰样本多重反应产生的多基因位点顺序分型（multilocus sequence typing，MLST)序列排列，取得了可喜的成果。 文献来源： |
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