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GPI在我国临床应用已有10年历史，是导管室必备的药物之一。正是由于GPI广泛的使用性，26位中国专家共同发起了替罗非班治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病专家共识组。该共识对国内替罗非班在冠心病中的使用情况进行了详尽阐述，为广大临床医师提供了有益的参考资料。 一、早期GPI抗血小板治疗在PCI围术期应用的必要性 1. ACS患者的早期死亡风险高，需加强院内防治 ACS患者死亡或再梗高发的危险时期是发病后24小时。Kleiman NS等1999年在Am Heart J杂志发表的研究显示，STEMI患者在首个30天中，26％的死亡或再梗死发生于24小时内。而NSTEMI患者在首个30天中，14％的死亡或再梗死发生于24小时内。Heestermans AA等2010年在J ThrombHaemost杂志发表的一项大规模临床研究入选了5842例STEMI患者，进行了为期1年的随访。研究发现ACS患者PCI后急性支架内血栓多发生于6小时内。因此，在急性期院内的抗栓治疗尤为关键。 2. PPCI时机前移与口服抗血小板药物的局限性 就STEMI患者而言，其最有效的治疗方法就是直接PCI。2012年ESC发布的STEMI指南指出，对于梗死面积较大、病变累及重要血管的患者，应将患者的PPCI时间由90 min提前到60min。随着介入手术实施时机的前移，对患者的抗凝及溶栓治疗策略提出了更高的要求，需要尽快实现强效血小板抑制。 然而，目前临床普遍应用的口服抗血小板药物起效时间及抑制强度存在一定的局限性。以氯吡格雷为例，患者服用氯吡格雷600 mg，起效时间为2～6 h，发挥作用的时间比较缓慢。Nicoline J Breet等2011年在Heart 杂志发表了一项前瞻性研究，随访结果证明，口服双联抗血小板治疗的PCI患者当中，62.9％患者的血小板在早期（60 min之内）未得到充分抑制，与那些血小板在早期得到很好抑制的患者相比，1年时缺血事件发生率显著增高1.5倍（图1）。
Parodi G等2011年在JAMA杂志发表的一项前瞻性临床研究入选了1789例ACS行PCI的患者。旨在通过对患者3年的随访观察其主要终点事件，包括心脏死亡、心肌猝死、紧急血运重建及卒中的差异性。结果发现14％行PCI的ACS患者存在阿司匹林和／或氯吡格雷抵抗现象，血小板活性抑制不充分可显著增加缺血事件风险（图2）。由此可见，早期快速的血小板抑制，对患者长期的预后产生直接关系。Steinhubl SR等2001年在Circulation杂志上发表的GOLD研究纳入了485例PCI患者，旨在分析血小板功能抑制与MACE的关系。研究发现，PCI术后10分钟时，血小板抑制率在95％以上的患者与之下相比，MACE发生风险下降55％（14％ vs. 6％, P＝0.006）。术后8小时，血小板抑制率在70％以上与之下相比，MACE发生风险显著下降3倍（25％ vs. 8％, P＝0.009）。由此可见，患者血小板抑制不充分与MACE风险显著相关。该研究中，替罗非班10 μg/kg静推＋0.15 μg/kg·min维持，10 min达97％血小板抑制。Marmur JD等2008年在J INVASIVE CARDIOL 杂志上发表的研究表明，NSTE-ACS患者静推替罗非班（25 μg/kg）后3～15分钟可实现血小板抑制率约94％，至PCI手术结束时（首推后20～40分钟），血小板抑制率仍可维持在92.3％（图3）。
3. 替罗非班在双联抗血小板基础上有更多获益 Valgimigli M等2009年在Circulation杂志发表的3T/2R研究，该研究纳入263例氯吡格雷和／或阿司匹林“抵抗”的择期PCI患者，使其1∶1随机接受替罗非班或安慰剂治疗。次要终点提示：对氯吡格雷和阿司匹林抵抗的ACS患者，加用替罗非班可显著降低围手术期的MACE风险，患者的MACE风险从安慰剂组的10.7％降低至替罗非班组的3.8％。美国著名的心脏中心Mayo（梅奥）在2008年发表的单中心研究发现使用GPI的患者比未使用GPI的患者，其5年生存率存在显著性差异。研究结果显示，双联抗血小板治疗联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂能进一步显著降低行PCI术患者30天死亡风险44％。 总结以上临床研究，GPI在PCI围手术期中发挥良好抗血栓作用的原因与其机制密切相关，它的作用机制主要有以下几个方面：1. 分解血栓：GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可以分解现存的富含血小板血栓，并且抑制血小板进一步聚集；2. 抑制血小板聚集：GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可以通过阻断纤维蛋白原与血小板的桥联路径抑制血小板聚集；3. 防止微循环栓塞的发生：GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可以阻断血小板聚集性的微循环栓塞，抑制凝血酶的生成。 二、替罗非班在NSTE-ACS患者PCI围手术期的应用 1. 不同危险因素人群应用替罗非班的获益 导致NSTE-ACS患者临床风险增高的主要危险因素包括：肌钙蛋白升高、血栓形成史、GRACE风险评分＞140、肾功能损害、糖尿病、静息状态下出现缺血症状、多支病变或左主干狭窄、伴有心动过速、低血压或心衰发作、≥2处ECG导联的ST段明显压低及高龄（＞75岁）。研究发现，随着肌钙蛋白水平的增高，患者急性期死亡风险将增高1～7倍；合并糖尿病患者的死亡风险是非糖尿病患者的2倍；随着TIMI评分的分值增加，患者急性期死亡风险将增高1～8倍。因此，肌钙蛋白阳性、合并糖尿病、TIMI评分＞2分的高危NSTE-ACS患者临床风险更高，需要强化抗血小板治疗。 替罗非班快速强效，能够实现肌钙蛋白阳性UA/NSTEMI患者急性期的显著获益。2000年JACC 杂志发表的一项荟萃分析证明：替罗非班能够显著降低肌钙蛋白阳性的UA/NSTEMI患者急性期（3 0天死亡或再梗）的风险。此外，TACTIC STIMI18研究显示，替罗非班实现肌钙蛋白阳性UA/NSTEMI患者长期显著获益。糖尿病人群中，替罗非班能够实现合并糖尿病高危患者急性期显著获益。PRISM-PLUS研究是一项随机、双盲研究，纳入19,115例UA/NSTEMI患者，分别给予替罗非班、替罗非班＋肝素的治疗。其中对362例合并糖尿病高风险患者进行亚组分析，发现替罗非班可明显降低合并糖尿病的高危ACS患者长期死亡风险42％。PRISM-PLUS研究用TIMI评分对受试患者进行危险评估，发现替罗非班可显著降低TIMI评分高危≥4分患者急性期缺血风险34％。替罗非班实现TIMI评分高风险患者长期显著获益，TIMI评分越高，UA/NSTEMI患者因替罗非班治疗所得长期获益越显著。 2. 替罗非班获得权威指南Ⅰ类推荐 2012 ACCF/AHA UA/ NST EMI指南更新推荐（图4）：中高危UA/NSTEMI选择初始介入治疗者，PCI术前静注GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（IA），其中优选替罗非班（IB）；PCI术中静注GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（IA）；保守治疗的UA/NS T EMI患者如缺血反复发作，继发心衰或严重心律失常等，行诊断性冠脉造影前，在ASA和抗凝治疗的基础上加用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（IA）。
三、替罗非班在STEMI患者PCI围手术期的应用 1. On-Time 2研究证实替罗非班在STEMI人群中获益 Jurri?n M. ten Berg等2010年在JACC 杂志上发表了On-Time 2研究汇总分析。On-Time 2汇总分析由两阶段组成：第一阶段为随机、非盲试验，于2004年6月～2006年6月期间进行；第二阶段为随机、双盲、安慰剂对照试验，在2006年6月～2007年11月期间进行。On-Time 2研究设计纳入在救护车或转诊中心确诊为STEMI的患者，在使用阿司匹林、肝素和高剂量氯吡格雷三联抗的基础上，在救护车或转诊中心随机给予患者高剂量替罗非班和安慰剂（术中必要时给予替罗非班）治疗。研究目的是探讨早期接受GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗，是否可以进一步提高PCI临床获益。主要终点是MACE，定义为随访30天死亡、再发心梗或紧急血运重建；次要终点是1年随访总死亡率。研究证明，替罗非班显著减少30天MACE事件发生率（OR＝0.65, 95％CI 0.43～0.99; P＝0.043）（图5）。在直接行PCI亚组患者群体中，替罗非班组与对照组的1年生存率有显著的统计学差异（P＝0.007）。
2008年发表在Lance t杂志的On-Time 2研究已证实对于STEMI患者，在使用阿司匹林、肝素、和高剂量氯吡格雷的前提下上游给予高剂量替罗非班，能显著减少其术前和术后的ST段移位，提高30天生存率且不增加出血风险。2010年发表在JACC杂志的On-Time 2汇总研究在2008年研究的基础上得到更多和可靠的替罗非班获益循证依据。 综合上述两项研究，在可能进行直接PCI的STEMI患者当中，在用氯吡格雷（600 mg负荷剂量）、阿司匹林和普通肝素治疗的基础上，在救护车或转运中心加用高剂量替罗非班能够使患者有以下几个方面获益：1. ST段移位；2. 显著减少PCI术后30天死亡／再发心梗／紧急血运重建／补救性使用替罗非班事件；3. 两组30天大出血、轻度出血及血小板减少症均无显著性差异；4. 替罗非班显著降低30天MACE事件；5. 替罗非班显著降低行直接PCI术患者1年死亡率；6. 首次证实行PCI的STEMI患者在DAPT基础上联合运用替罗非班可带来更多临床获益。 2. 权威指南对于STEMI的GPI推荐 2013 ACCF/AHA STEMI指南指出，使用普通肝素的直接PCI开始时可以考虑使用静注GPI，例如高起始剂量替罗非班（Ⅱa类推荐，证据水平B），直接PCI术前（如救护车、急诊室）可考虑使用静注GPI（Ⅱb类推荐，证据水平B）；2012 ESC发布的STEMI指南指出，患者的血管造影显示存在大量血栓、慢血流或无复流或血栓并发症时，应考虑使用GPI作为急救药物（Ⅱa类推荐，证据水平C）。 四、小 结 GPI在我国临床应用已有10年历史，是导管室必备的药物之一。正是由于GPI广泛的使用性，26位中国专家共同发起了替罗非班治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病专家共识组。该共识对国内替罗非班在冠心病中的使用情况进行了详尽阐述，为广大临床医师提供了有益的参考资料。 关于GPI出血的预防和处理建议：1. 评估出血风险：CRUSADE评分＞40分，患者的出血风险可达11％；2. 严密监测：给药前、负荷剂量后6 h常规检测血常规，包括血小板计数、血红蛋白和红细胞压积，并要求在患者用药期间每天复查；3.轻微出血（BARC 2型以下）：①暂不停药，②严密监测，对处理，如消化道出血给予PPI；4. 严重出血（BARC 3型以上）或血栓性血小板减少症：停药，监测血小板计数；5. 血小板计数低于10,000 U/L或发生严重出血：①停药，②输注血小板，③输注纤维蛋白原、新鲜血浆或冷沉淀，④输注免疫球蛋白，⑤每天监测血小板计数直至正常。血小板减少诊断及处理：替罗非班造成的血小板减少发生率约0.1％～0.5％，仅当血小板计数10,000～20,000 U/L或有出血并发症时，才停用氯吡格雷或阿司匹林。 本文根据韩雅玲院士2014NCF大会演讲整理而成。 欢迎分享到朋友圈与您的朋友一同领略最新学术动态 |
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