诱发糖尿病的主要病因？

负鹏载舟 2016-01-03

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(一)发病原因

1型糖尿病确切的病因及发病机制尚不十分清楚，其病因乃遗传和环境因素的共同参与。主要由于免疫介导的胰岛B细胞的选择性破坏所致。

1.遗传因素

(1)家族史：1型糖尿病有一定的家族聚集性。有研究报告双亲有糖尿病史，其子女1型糖尿病发病率为4%～11%;兄弟姐妹间1型糖尿病的家族聚集的发病率为6%～11%;同卵双生子1型糖尿病发生的一致性不到50%。

(2)HLA与1型糖尿病：人类白细胞抗原(HLA)基因位于第6对染色体短臂上，为一组密切连锁的基因群，HLA由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3类基因编码。Ⅰ类基因区域包括HLA-A、HLA-B、HLA-C和其他一些功能未明的基因及假基因，其编码的抗原分子存在于全部有核细胞的表面，负责递呈外来抗原给CD8 的T淋巴细胞;Ⅱ类基因区域主要包括HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP3个亚区，分别编码DR、DQ和DP抗原，存在于成熟B淋巴细胞及抗原递呈细胞表面，负责递呈抗原给CD4 细胞;Ⅲ类基因区域编码包括某些补体成分在内的一些可溶性蛋白，如C2C4A、C4B、肿瘤坏死因子(TNF)和热休克蛋白(HSP)等。HLA通过主要组织相溶性复合体(MHC)限制，参与T淋巴细胞识别抗原和其他免疫细胞的相互作用，以及自身耐受的形成和维持，在识别自身和异己、诱导和调节免疫反应等多个方面均具有重要作用。可见，HLA在许多自身免疫性疾病包括1型糖尿病的发生有相关性。

2.环境因素 1型糖尿病发生常与某些感染有关或感染后随之发生。常见的感染原有腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、麻疹病毒、流感病毒、脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒及Epstein-Barr病毒等，但病毒感染后，糖尿病发生的易感性或抵抗性可能由先天决定。若两个人(如同胞兄弟或姐妹)暴露于同样的病毒感染，可能表现为病毒抗体的相同升高，然而糖尿病可能仅在一个人身上发生，这可能是由于内在的遗传易感因素的差异。易感性可能意味B细胞对某一病毒特定剂量的敏感性;或对某一表达在B细胞病毒抗原或轻微B细胞损害过程中释放的自身抗原发生自身免疫反应的倾向性。

3.遗传-环境因素相互作用遗传和环境因素对某个体1型糖尿病发病的影响程度不一。有关环境因素如何启动胰岛B细胞的自身免疫反应过程仍不完全清楚，一般情况下，人类l型糖尿病需要易感性的遗传背景，即一些环境物质诱发具有遗传易感性个体B细胞发生自身免疫。假说：一旦环境因素对B细胞的损害超过个体遗传决定的B细胞损害的耐受程度，此时便发生1型糖尿病。

(二)发病机制

现一般认为1型糖尿病的发病主要是由细胞免疫介导。有作者提出其发病模式：任何来自外部或内部环境因素(营养、病毒、化学物质、IL-1等)将导致B细胞抗原的释放或病毒抗原表达于B细胞或与B细胞抗原具有相似性

上述抗原可能被位于胰岛内的抗原提呈细胞(巨噬细胞)摄取，加工为致敏抗原肽，进一步活化抗原提呈细胞，结果产生和分泌大量细胞因子(IL-1和TNF等)，此外，拥有受体的特异性识别致敏抗原肽的T辅助细胞(CD8 淋巴细胞)出现在胰岛，并诱导一系列淋巴因子基因的表达，其中之一如TNF，将反馈刺激抗原提呈细胞增加主要组织相容性复合物(MHC)亚类分子、IL-l和TNF的表达。另外，巨噬细胞谱系(在胰岛内)外的其他细胞亦导致细胞因子释放。

由TNF和干扰素(IFN)强化的IL-1通过诱导胰岛内自由基的产生而对B细胞呈现细胞毒作用。随着B细胞的损害(变性)加重，更多的致敏性抗原被提呈到免疫系统，出现恶性循环，呈现自我诱导和自限性的形式。胰岛产生的IL-1可诱导自由基的产生明显增加(超氧阴离子，过氧化氢，羟自由基等)

另外，IL-1、干扰素-γ(INF-γ)及TNF-α等还诱导B细胞诱生型一氧化氮(NO)合成酶合成，致NO大量产生(NO衍生的过氧亚硝酸对B细胞亦具有明显毒性作用)，加之人体胰岛B细胞有最低的氧自由基的清除能力，因而B细胞选择性地对氧自由基的破坏作用特别敏感。氧自由基损伤B细胞DNA，活化多聚核糖体合成酶，以修复损伤的DNA，此过程加速NAD的耗尽，最后B细胞死亡。另外，自由基对细胞膜脂质、细胞内碳水化合物及蛋白质亦具有很大的损伤作用。

此外，在上述过程中，淋巴因子和自由基亦招致CIM4 T淋巴细胞趋向损害部位并活化之，同时巨噬细胞亦提呈病毒抗原或受损B细胞的自身抗原予CD4 淋巴细胞，活化的CD4 细胞进一步活化B淋巴细胞产生抗病毒抗体和抗B细胞的自身抗体，亦促进B细胞的破坏。

糖尿病的中医辨证

中医学对本病的病因病机论述较为详细。认为主要是由于素体阴虚，五脏柔弱，复因饮食不节，过食肥甘，情志失调，劳欲过度，而导致肾阴亏虚，肺胃燥热;病机重点为阴虚燥热，而以阴虚为本，燥热为标;病延日久，阴损及阳，阴阳俱虚;阴虚燥热，耗津灼液使血液粘滞，血行涩滞而成瘀;阴损及阳，阳虚寒凝，亦可导致瘀血内阳。

1.素体阴虚 导致素体阴虚的原因有:母体胎养不足、后天损耗过度、化生阴津的脏腑受损，阴精无从化生、脏腑之间阴阳关系失调，终致阴损过多、肾阳偏亢，使胃热盛而消谷善饥。

2.饮食不节、形体肥胖、长期过食甘美厚味，使脾的运化功能损伤，胃中积滞，蕴热化燥，伤阴耗津，更使胃中燥热，消谷善饥加重。因胖人多痰，痰阻化热，也能耗损阴津，阴津不足又能化生燥热，燥热复必伤阴。如此恶性循环而发生消渴病。

3.情志失调、肝气郁结由于长期的情志不舒，郁滞生热，化燥伤阴;或因暴怒，导致肝失条达;气机阻滞，也可生热化燥，并可消烁肺胃的阴津，导致肺胃燥热，而发生口渴多饮，消谷善饥。阴虚燥热日久，必然导致气阴两虚。消渴患者始则阴虚燥热，而见多饮、多尿、善饥。时日既久，阴损及阳而出现气虚阳微现象，如全身困倦乏力、食少难化、大便溏薄、口干不欲饮、夜尿多而白天反少，脉细无力、舌质淡、苔薄白或淡黄。这是由于肺、胃、肾三经阴气虚，阳气被遏而出现的阴阳两虚病证。