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糖尿病病因

 LWT 2010-04-25

糖尿病是由什么原因引起的?

  (一)发病原因

  1型糖尿病确切的病因及发病机制尚不十分清楚,其病因乃遗传和环境因素的共同参与。主要由于免疫介导的胰岛B细胞的选择性破坏所致。

  1.遗传因素

  (1)家族史:1型糖尿病有一定的家族聚集性。有研究报告双亲有糖尿病史,其子女1型糖尿病发病率为4%~11%;兄弟姐妹间1型糖尿病的家族聚集的发病率为6%~11%;同卵双生子1型糖尿病发生的一致性不到50%。

  (2)HLA与1型糖尿病:人类白细胞抗原(HLA)基因位于第6对染体短臂上,为一组密切连锁的基因群,HLA由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3类基因编码。Ⅰ类基因区域包括HLA-A、HLA-B、HLA-C和其他一些功能未明的基因及假基因,其编码的抗原分子存在于全部有核细胞的表面,负责递呈外来抗原给CD8 的T淋巴细胞;Ⅱ类基因区域主要包括HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP3个亚区,分别编码DR、DQ和DP抗原,存在于成熟B淋巴细胞及抗原递呈细胞表面,负责递呈抗原给CD4 细胞;Ⅲ类基因区域编码包括某些补体成分在内的一些可溶性蛋白,如C2C4A、C4B、肿瘤坏死因子(TNF)和热休克蛋白(HSP)等。HLA通过主要组织相溶性复合体(MHC)限制,参与T淋巴细胞识别抗原和其他免疫细胞的相互作用,以及自身耐受的形成和维持,在识别自身和异己、诱导和调节免疫反应等多个方面均具有重要作用。可见,HLA在许多自身免疫性疾病包括1型糖尿病的发生和发展中占有非常重要的地位。

  现已证实某些HIA与1型糖尿病的发生有强烈的相关性。在一个有1型糖尿病的家族中,相同HLA抗原的兄弟姐妹发生糖尿病的机会为5%~10%,而非HLA相同的兄弟姐妹发生糖尿病的机会不到1%。在高加索人口中,95%1型糖尿病患者拥有HLA-DR3或HLA-DR4,而非糖尿病者为45%~50%;HLA-DR2对避免1型糖尿病的发生有保护作用。HLA-DQ基因是1型糖尿病易感性更具特异性的标志,决定B细胞对自身免疫破坏的易感性和抵抗性。有报告在伴有1型糖尿病HLA-DR3的病人中,几乎70%发现有HLA-DQw3.2,而保护基因HLA-DQw3.1则出现在DR4对照者。研究发现如果两个等位DQβ链的第57位被天门冬氨酸占位,一般将不易发生自身免疫性糖尿病,若两个等位点均为非天门冬氨酸则对1型糖尿病强烈易感,HLA-DQA1链第52位精氨酸也是1型糖尿病的易感基因。HLA-DQβ1链57位为非天门冬氨酸纯合子和HLA-DQA1链52位精氨酸纯合子的个体患1型糖尿病的相对危险性最高。DQβ链的45位氨基酸对抗原决定簇的免疫识别为DQw3.2而不是DQw3.1。上述发现可能解释HIA-DQ和HLA-DR位点的联合出现较单独出现表现对1型糖尿病有更高的危险性。

  HLA与1型糖尿病亚型:按照HLA表现型对1型糖尿病亚型化,对临床和病因的区别是有意义的。一般认为若HLA表现为HLA-DR3/DR3将导致原发性自身免疫疾病,而HLA-DR4/DR4代表原发性环境因素为主要诱因,结果为继发性自身免疫反应。伴有HLA-DR3的1型糖尿病常合并存在其他自身免疫性疾病(如肾上腺皮质功能不足、桥本甲状腺炎等),并以女性多见,起病年龄较大。而伴有HLA-DR4的1型糖尿病患者与其他免疫内分泌疾病几乎无关,以男性多见,起病年龄较轻。有报告745例1~19岁起病的1型糖尿病患者,根据HLA分型显示:HLA-DR3患者较HLA-DR4患者起病时病情较轻,酮尿轻,随后部分缓解的倾向大。

  2.环境因素 1型糖尿病发生常与某些感染有关或感染后随之发生。常见的感染原有腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、麻疹病毒、流感病毒、脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒及Epstein-Barr病毒等,但病毒感染后,糖尿病发生的易感性或抵抗性可能由先天决定。若两个人(如同胞兄弟或姐妹)暴露于同样的病毒感染,可能表现为病毒抗体的相同升高,然而糖尿病可能仅在一个人身上发生,这可能是由于内在的遗传易感因素的差异。易感性可能意味B细胞对某一病毒特定剂的敏感性;或对某一表达在B细胞病毒抗原或轻微B细胞损害过程中释放的自身抗原发生自身免疫反应的倾向性。

  最近有一些研究报告出生后3个月内用牛奶或牛奶制品配方喂养的儿童发生1型糖尿病的危险性较高,引起不少关注。研究认为牛奶中某些蛋白质成分可能是导致糖尿病的因素之一,如牛血清白蛋白,已在大多数1型糖尿病患者体内检测到针对牛血清蛋白的抗体,该抗体能与胰岛B细胞溶解物中的分子量69000蛋白质发生沉淀。抗体的产生被认为是由于婴幼儿肠道通透性允许蛋白质进入循环,循环中的牛血清白蛋白引起淋巴细胞致敏,发生与胰岛B细胞69000蛋白质交叉的体液和细胞免疫反应,最终导致B细胞破坏。另2种蛋白为β乳球蛋白和酪蛋白,亦被认为是1型糖尿病的独立危险因素。也有推测应用较高热量配方的牛奶喂养婴儿可在幼年期引起胰岛素分泌升高和胰岛B细胞抗原递呈作用增强。但也有认为牛奶与1型糖尿病的关系不明确,有关牛奶蛋白作为1型糖尿病的始发因素仍有较大的争论,有待更进一步研究。

  3.遗传-环境因素相互作用 遗传和环境因素对某个体1型糖尿病发病的影响程度不一。有关环境因素如何启动胰岛B细胞的自身免疫反应过程仍不完全清楚,一般情况下,人类l型糖尿病需要易感性的遗传背景,即一些环境物质诱发具有遗传易感性个体B细胞发生自身免疫。假说:一旦环境因素对B细胞的损害超过个体遗传决定的B细胞损害的耐受程度,此时便发生1型糖尿病。具体见图1。

  

 

  环境因素通过释放细胞因子如白介素-1(IL-1)或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等特异或非特异性损害B细胞。遗传因素起到允许作用和决定B细胞最初损害自身免疫启动的易感性。罕见的情况是:特异性B细胞毒物质跨过自身免疫导致B细胞大量受损。比较常见的情况是:反复的B细胞损伤在遗传易感的个体中诱发继发性抗B细胞自身免疫;如此自身免疫亦可能在无环境因素的参与下而自发发生。B细胞死亡的最终共同途径可能来自产生的过多氧自由基或NO对B细胞的破坏。

  2型糖尿病的病因不是十分明确,现一般认为是具有强烈的遗传或为多基因遗传异质性疾病,环境因素有肥胖、活动量不足和老龄化等。其发病主要是由于胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足,胰岛素抵抗一般先于胰岛素分泌障碍;或胰岛素分泌不足为主伴或不伴有胰岛素抵抗。虽2型糖尿病具有遗传异质性,但大多数伴2型糖尿病和空腹高血糖的患者特征性表现为胰岛素抵抗、胰岛素分泌障碍和肝脏葡萄糖产生增加。

  (二)发病机制

  现一般认为1型糖尿病的发病主要是由细胞免疫介导。有作者提出其发病模式:任何来自外部或内部环境因素(营养、病毒、化学物质、IL-1等)将导致B细胞抗原的释放或病毒抗原表达于B细胞或与B细胞抗原具有相似性,上述抗原可能被位于胰岛内的抗原提呈细胞(巨噬细胞)摄取,加工为致敏抗原肽,进一步活化抗原提呈细胞,结果产生和分泌大量细胞因子(IL-1和TNF等),此外,拥有受体的特异性识别致敏抗原肽的T辅助细胞(CD8 淋巴细胞)出现在胰岛,并诱导一系列淋巴因子基因的表达,其中之一如TNF,将反馈刺激抗原提呈细胞增加主要组织相容性复合物(MHC)亚类分子、IL-l和TNF的表达。另外,巨噬细胞谱系(在胰岛内)外的其他细胞亦导致细胞因子释放。由TNF和干扰素(IFN)强化的IL-1通过诱导胰岛内自由基的产生而对B细胞呈现细胞毒作用。随着B细胞的损害(变性)加重,更多的致敏性抗原被提呈到免疫系统,出现恶性循环,呈现自我诱导和自限性的形式。胰岛产生的IL-1可诱导自由基的产生明显增加(超氧阴离子,过氧化氢,羟自由基等),另外,IL-1、干扰素-γ(INF-γ)及TNF-α等还诱导B细胞诱生型一氧化(NO)合成酶合成,致NO大量产生(NO衍生的过氧亚硝酸对B细胞亦具有明显毒性作用),加之人体胰岛B细胞有最低的氧自由基的清除能力,因而B细胞选择性地对氧自由基的破坏作用特别敏感。氧自由基损伤B细胞DNA,活化多聚核糖体合成酶,以修复损伤的DNA,此过程加速NAD的耗尽,最后B细胞死亡。另外,自由基对细胞膜脂质、细胞内碳水化合物及蛋白质亦具有很大的损伤作用。此外,在上述过程中,淋巴因子和自由基亦招致CIM4 T淋巴细胞趋向损害部位并活化之,同时巨噬细胞亦提呈病毒抗原或受损B细胞的自身抗原予CD4 淋巴细胞,活化的CD4 细胞进一步活化B淋巴细胞产生抗病毒抗体和抗B细胞的自身抗体,亦促进B细胞的破坏。

  现已基本明确l型糖尿病是由免疫介导的胰岛B细胞选择性破坏所致。已证实在1型糖尿病发病前及其病程中,体内可检测多种针对B细胞的自身抗体,如胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GAD抗体)和胰岛素瘤相关蛋白抗体等。

  1.胰岛细胞抗体 Bottazzo等于1974年首先描写了1型糖尿病患者中存在抗胰岛细胞抗原的抗体,并可用免疫荧光进行检测,此法除微小的修改外,一直沿用至今,近来亦可通过放射免疫和酶联免疫对此类抗体进行检查。临床研究报告:一般普通非糖尿病人群ICA阳性率小于3%,而新诊断的1型糖尿病患者ICA阳性率为60%~90%。ICA分为胰岛细胞质抗体和胰岛细胞表面抗体。但胰岛细胞表面抗体的检查很少应用在临床,因临床很难获得新鲜的胰岛或胰岛素瘤细胞标本,而胰岛细胞质抗体检查比较简单并已标准化,因而在临床广泛使用。胰岛细胞抗体的阳性率随糖尿病病程的延长而降低,80%~90%的1型糖尿病患者体内胰岛细胞质抗体在起病2年后消失;10%~15%的患者持续存在超过3年。在相似病程情况下,抗体阳性者常伴:①甲状腺和胃的自身抗体;②其他自身免疫内分泌病;③有强烈的其他自身免疫病的家族史;④女性多见;⑤与HLA-DR3/B8强烈相关。但也有报告1型糖尿病起病后3年62%患者体内ICA阳性者,未发现上述的差异。

  ICA在临床1型糖尿病一级亲属中的检出率明显高于一般人群,且ICA的检出与随后临床1型糖尿病的发生危险性增加相关,高滴度(如>80JDF单位)的预报价值明显高于低滴度(如<20JDF单位),ICA持续阳性者发生1型糖尿病的危险性明显高于一过性阳性者。前瞻性研究报告:ICAs滴度在4~9JDF单位和大于20JDF单位的1型糖尿病一级亲属中5年内分别约5%和35%需使用胰岛素治疗,而10年内依赖胰岛素者达60%~79%,ICA持续高滴度阳性在1型糖尿病一级亲属中有较好的预报价值。但临床研究亦发现少数高滴度ICAs者,胰岛B细胞功能可持续数年保持稳定,确切的机制尚不清楚。现已有小范围临床报告应用免疫抑制剂和烟酰胺可明显预防或延缓高滴度ICA阳性的非糖尿病一级亲属进展为临床显性1型糖尿病,大范围临床研究正在进行中。另外,临床亦可见在相当比例(10%~20%)的非胰岛素依赖型糖尿病患者检出ICA,此类患者最终有80%~85%在若干年后需要胰岛素治疗,而ICA阴性的患者仅有15%。现认为伴ICA阳性的临床非胰岛素依赖型糖尿病实际上可能为“成人隐匿自身免疫糖尿病”(LADA,属于1型糖尿病的范畴),先前曾被描述为“1.5型糖尿病”或“缓慢进展胰岛素依赖型糖尿病”(SPIDDM)。另外,此类患者抗GAD亦常呈阳性。其特点:①起病年龄常>15岁;②以非肥胖非胰岛素依赖型糖尿病起病;③病初可用饮食或口服降糖药物控制治疗;④常在1~4年内发生口服降糖药物失效或对糖尿病酮症易感而需依赖胰岛素;⑤ICA阳性、抗GAD-Ab阳性、C肽水平低及HLA-DR3/4等。对于“LADA”患者目前比较一致的意见是早期使用胰岛素治疗以延缓其体内残存胰岛B细胞的破坏。

  2.抗-GAD抗体 谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase,GAD)是抑制性神经递质γ-氨基丁酸的生物合成酶,存在于人类和动物的脑与胰岛组织内。近年来发现其有两种异构体形式,相对分子量分别为65000(GAD65)和67000(GAD67),并显示GAD与1型糖尿病患者胰岛64000蛋白抗原有许多共同的理化特征。一些研究联合鉴定表明,1型糖尿病患者体内与疾病有关的自身抗原之一64000蛋白就是GAD,GAD被认为是1型糖尿病自身免疫反应的主要自身抗原。GAD抗体(GAAs)的测定方法远比抗-64000蛋白测定简单实用,因而渐被临床广泛应用。其临床价值与ICA相似,但其阳性率和特异性均较ICA高。在1型糖尿病一级亲属1型糖尿病临床前期的个体中,GAAs阳性,而ICA和IAA有时阴性;在新诊断的1型糖尿病患者中GAAs阳性率为75%~90%,在病程长(3~10年)的1型糖尿病患者中阳性率仍可达60%~80%。GAA的检测对1型糖尿病的诊断,尤其是对LADA早期识别有重要价值,并可在1型糖尿病的亲属中预测发生糖尿病的危险性。目前临床用于GAA检测的方法有免疫沉淀法、放射免疫法、酶联免疫吸附法和免疫荧光法等多种方法。

  3.胰岛素自身抗体(IAAs) IAA,即可与胰岛素相结合的自身抗体,可出现于未用外源性胰岛素的1型糖尿病患者以及临床前期患者中,新诊断的1型糖尿病患者IAA阳性率为40%~50%。现有的方法尚不能将IAA从胰岛素治疗所致的胰岛素抗体中区别出来。同时,1型糖尿病诊断后,IAAs的自然史尚未被调查。IAA的产生可能是原发性的,来自于B淋巴细胞的异常克隆,或者为胰岛B细胞破坏后所致。胰岛B细胞的损伤可能导致结构改变了的胰岛素释放,并被体内免疫系统当做异物;或者胰岛素原或更早生物合成的前体在B细胞破坏时被释放出来而作为抗原;有报道胰岛素免疫反应活性(可能为胰岛素原前体)存在于B细胞质膜上,另外,与胰岛素无关的外来抗原分子的相似性亦可导致体内产生IAAs。像ICAs和GAAs一样,IAAs在预报1型糖尿病中也是重要的。IAA滴度为预报1型糖尿病发病时间公式中的一部分,该公式考虑到高危人群的第一时相胰岛素分泌,将发生1型糖尿病的时间(年)=1.5 0.03×静脉葡萄糖耐量(1min时胰岛素和3min时胰岛素之和)-0.008×(IAA滴度),但尚需进行大系列前瞻性研究对此公式予以评价。年龄与IAAs呈负相关,IAAs常见于儿童中,且常呈高滴度。有认为IAAs出现在比较年轻非糖尿病个体中比出现在成人中更能反映胰岛B细胞破坏较快和较快地进展至1型糖尿病。与1型糖尿病有关的IAA主要是IgG,偶见为IgM。IAAs一般可应用放射免疫和酶联免疫吸附法测定。一些研究报告由放射免疫测定的IAAs可提高ICAs在1型糖尿病一级亲属及普通人群中预报随后发生1型糖尿病的价值,而用酶联免疫测定的IAAs似乎对1型糖尿病无预报价值。故国际糖尿病研讨会认为只有液相放射免疫法评价与糖尿病相关的自身抗体较为实用。

  4.IA-2和IA-2β及其抗体 IA-2(insulinoma associated protein 2)及其类似物IA-2β是继GAD之后被确认的另两个胰岛细胞的自身抗原,两者均具有蛋白酪氨酸磷酸酶催化功能域高度同源的保守区域,是受体型蛋白酪氨酸磷酸酶超家族中的新成员,但其去磷酸的催化活性至今未被证实,生理功能也不明确。IA-2和IA-2β均为Ⅰ型跨膜糖蛋白,各含979和986个氨基酸残基,分子量分别为106000和108000,编码基因分别位于人第2号(2q35)和第7号(7q35)染色体上。两者都由一胞外结构域、单一跨膜结构域和一胞内结构域组成,全长有42%的一致性,在胞内结构域有74%的同源性。IA-2和IA-2β主要存在于胰岛α、β、δ细胞,胰腺α、β细胞瘤,垂体,脑组织和肾上腺髓质等神经内分泌组织中。目前认为IA-2、IA-2β、GAD和胰岛素均是1型糖尿病的自身抗原,IA-2和IA-2β抗原均位于胞内结构域的羧基端,其抗体主要识别构象性抗原表位,IA-2和IA-2β有共同的抗原表位和各自特异的抗原决定簇。文献报告IA-2Ah存在于60%~80%的新诊断的1型糖尿病患者中,在糖尿病前期的阳性率为40%~60%,而在健康人群中的阳性率约为1%。IA-2βAb在新诊断的1型糖尿病患者的阳性率为45%~60%,稍低于IA-2Ab的阳性率,两者的阳性率均随着病程的延长和1型糖尿病起病年龄的增大而逐渐下降。IA-2Ab和IA-2βAb的特异性较GAD-Ab高,在不伴1型糖尿病的自身免疫疾病的患者中较少发现,对一级亲属阳性预测价值达75%。新近研究发现,98%新诊断的1型糖尿病患者至少存在一种胰岛自身抗体阳性,80%存在两种以上,而健康人无一人同时存在两种以上抗体。3种抗体(IA-2Ab、GAD-Ab和IAA)均阴性的一级亲属5年内发生糖尿病的危险度小于0.5%,仅一种抗体阳性的发病危险度为15%,两种抗体阳性为44%,三种抗体均阳性的危险度为100%。现认为联合检测IA-2Ab、GAD-Ab和IAA是预测1型糖尿病的最可靠的免疫学标志,由于IA-2Ab与IA-2βAb显著相关,所以在联合IA-2βAb并不进一步增加检测的敏感性和阳性预测值。IA-2Ab和IA-2βAb的检测主要采用酶联免疫吸附分析法(ELISA)和放射配体分析法(RLA),其中RLA所需标本少,可进行半自动化操作,省时省力,适于在高危人群和少年儿童中进行普查。

  1型糖尿病的自然发病过程如下:

  第一期(遗传易感性:与HLA某些位点有关)

  环境因素如病毒感染→↓

  第二期(启动自身免疫反应,胰岛B细胞损伤)

  第三期(免疫学异常:循环中可出现多种针对B细胞的自身抗体,胰岛素分泌功能尚维持正常)↓

  第四期(胰岛B细胞数量进行性减少,功能渐降低,血糖升高,以致出现糖尿病)↓

  第五期(临床糖尿病:胰岛B细胞残存量小于10%,显著高血糖伴临床症状) ↓

  第六期(临床糖尿病历经数年或多年后,B细胞完全破坏,胰岛素水平极低,失去对刺激的反应,许多患者出现各种不同程度的慢性并发症)

  5.1型糖尿病胰岛病理

  (1)早期病理改变:早在1910年即记载了1型糖尿病患者有淋巴细胞和巨噬细胞浸润的急性胰岛炎,随后报告1型糖尿病患者发病6个月后死亡的个体尸检显示胰岛的2/3有上述损害,存活的B细胞不到总量的10%。但病程长的患者无淋巴细胞浸润。1型糖尿病病程较短的患者可见胰岛B细胞的局部再生,但随着疾病的进展,B细胞的局部再生越加少见,且再生的B细胞随之亦被破坏。

  (2)晚期病理:1型糖尿病患者诊断1.5~34年后的尸检显示:由于占正常胰腺98%的外分泌组织的萎缩,胰腺重量下降。外分泌腺的萎缩可能由于缺乏高浓度的胰岛素通过血管床对本身胰腺的灌注,胰腺内高胰岛素浓度对其自身有营养作用,而该作用是皮下给予外源性胰岛素治疗所达不到的。1型糖尿病患者的胰岛少且小,重量不到正常人或2型糖尿病患者的1/3,B细胞几乎完全缺乏。胰岛几乎仅包含α细胞和σ细胞及位于胰腺头部远端的PP细胞。每个胰岛内α细胞和σ细胞的数量正常或增加,胰腺内总的α和σ细胞的量在正常范围。

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