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作者：陈晶 网络连线的案例交流，以研讨、学习中的常态机制，通过案例分享、病例剖析、专家解读，来提高各医院医护诊疗、技能、学识等水平，为广大糖尿病患者提供更严谨、更科学、更周到的诊疗服务。 今天连线是由解放军总医院内分泌科主任、北京瑞京糖尿病医院院长陆菊明教授主持，由太原糖尿病专科医院陈晶医师分享的《成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）》。 多中心调查(LADA China)结果显示：中国成人初诊2型糖尿病患者中18岁以上LADA患病率为6.1%，30岁以上为5.9%;北方地区高于南方;我国LADA患病率在全球处于较高水平。  成人隐匿性自身免疫性 糖尿病（LADA） 成人隐匿性自身免疫性糖尿病是从貌似2型糖尿病中筛选出来的1型糖尿病，根据1999年世界卫生组织对糖尿病分型的新建议，LADA属于1型糖尿病的亚型自身免疫性缓慢起病型。 该类患者与经典的胰岛素依赖性糖尿病的自身免疫发病机制相同，不同之处在于其胰岛β细胞所受免疫损害呈缓慢性,胰岛功能衰退速度三倍于2型糖尿病。 LADA具有成年起病、病程进展缓慢、具有胰岛自身免疫破坏的证据（如一种或多种胰岛自身抗体阳性）三个特征。目前国内外的文献报道普遍倾向于将GAD抗体或ICA等胰岛自身抗体阳性的成人起病的2型糖尿病诊断成为LADA。    LADA的发病机制 临床前期LADA的自然病程尚不清楚 1.LADA患者可能存在长期的胰岛自身免疫，缓慢进展的β细胞损伤历经数年，也可能在成年后首次出现胰岛自身免疫，具有较短的临床前期。 2.LADA中自身免疫过程进展速度较慢预示其自身免疫的攻击性弱于经典1型糖尿病。 3.LADA的胰腺组织学研究报告，LADA患者存在胰岛T细胞侵润（胰岛炎）和明显的残余β细胞群。 LADA的临床特点 01 起病年龄 关于LADA诊断的最小年龄界限，由15-45岁不等，目前多数采用30岁。年轻者患病比例较高；而且在7-8岁儿童亦存在缓慢进展的自身免疫性糖尿病，被称为青年人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADY）。 02 关于是否酮症起病 由于糖尿病存在隐匿性，很多患者发展至酮症才来就诊，其中包括1型糖尿病和一部分2型糖尿病。因此，酮症起病不能作为LADA诊断标准。 03 体重 与抗体阴性的2型糖尿病相比，LADA患者以非肥胖者多见，GAD的检出率随体重指数降低而增加。但肥胖的糖尿病患者中也有一定数量的LADA，肥胖不是排除LADA的标准，特别是LADA-2型患者。 04 病程 LADA的临床表现可分为非胰岛素依赖阶段和胰岛素依赖2个阶段。 病程早期（非胰岛素依赖阶段）：LADA的表现与2型糖尿病相似，可用饮食及口服降糖药物控制血糖、无自发酮症倾向（6个月内），诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素。 后期（胰岛素依赖阶段）：胰岛细胞功能进行性损伤，出现胰岛β细胞功能衰竭、继发性口服降糖药物失效、2-3年可出现消瘦、很快需依赖胰岛素治疗。 但每一个体从发病至出现胰岛素依赖时间不一，一般需要3-5年。 05 自身免疫标志 胰岛细胞自身抗体阳性对成人起病的2型糖尿病诊断为LADA起决定性作用。目前常用抗体包括：胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛素自身抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、锌转运体8抗体（ZnT8A）、蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体（IA-2A）等抗体检测阳性，支持1型糖尿病诊断。ICA和GAD是诊断的主要指标。GAD抗体与胰岛细胞缓慢衰竭相关性好、敏感性高、长期稳定存在。 06 胰岛功能和胰岛素抵抗 具有2型糖尿病的胰岛素抵抗，但其胰岛素的分泌能力较2型糖尿病患者差。LADA的患者中有22%合并有代谢综合症。 07 慢性并发症 有研究报道： 1.微血管并发症患病率：2型糖尿病<LADA≈1型糖尿病 2.大血管并发症患病率：l经典1型糖尿病<LADA<2型糖尿病 据研究报道，初诊LADA的微血管病变患病率高于同等糖代谢控制状况下的2型糖尿病，而大血管并发症则低于后者，这可能与内源性C肽缺乏较重有关。 08 其他自身免疫性内分泌紊乱 研究发现GAD抗体阳性者的TPOAb阳性率较高，说明LADA可同时伴有其他腺体或器官的自身免疫性疾病。 成人起病的1型糖尿病及LADA是自身免疫甲状腺疾病的高发因素。 LADA的诊断 目前国际上较为公认的为国际糖尿病免疫学会（IDS）标准。 推荐中国LADA诊断标准为： （一）糖尿病诊断成立； （二）排除妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病；并具备下述三项： 1.胰岛自身抗体阳性：GADA为首先推荐检测的抗体，联合IA-2A、IAA、ZnT8A可提高检出率；GAD出现早且持续时间长，临床预测价值已证实，是迄今公认最敏感的指标。 2.年龄≥18岁（如年龄＜18岁并具有1和3者诊断LADY--青年人隐匿性自身免疫性糖尿病）； 3.诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。 LADA的鉴别诊断 01 成人起病的1型糖尿病 为晚发性1型糖尿病，有自发酮症倾向，无较长的非胰岛素依赖阶段，常在起病时即需要胰岛素治疗。 02 胰岛功能差的2型糖尿病 常在2型糖尿病的晚期出现，需要胰岛素治疗，但血清中的自身抗体阴性。 03 青年人中的成年发病型糖尿病（ MODY） 有三代或以上家族发病史，且符合常染色体显性遗传规律，发病年龄小于25岁，无酮症倾向，至少5年内不需要胰岛素治疗，自身抗体阴性。 04 线粒体基因突变糖尿病 为线粒体RNA核苷酸3243A-G基因突变，改变了胰岛β细胞对葡萄糖的反应。 临床特征：母系遗传，发病早、 β细胞功能逐渐减退、自身抗体阴性，身材多消瘦，常伴神经性耳聋或其他神经肌肉表现。 基因检测、家族史及自身抗体检测可与LADA相鉴别。 LADA的治疗策略  治 疗 糖尿病共同治疗目标：
LADA的病因治疗： 干预自身免疫以阻止免疫性胰岛β细胞破坏，促进胰岛β细胞再生修复。 药 物 01 胰岛素治疗 能较好的控制血糖，延缓并发症的发生，保护残存的胰岛β细胞功能。 血糖波动大，首先以空腹血糖为控制目标，其次以下餐前血糖为控制目标，下餐前血糖为调整剂量的主要切点。 餐后血糖受到各种因素的影响。 早期使用胰岛素治疗LADA较其他药物获益更大。 02 胰岛素促泌剂 如磺脲类药物可刺激胰岛素分泌，增加含有胰岛素自身抗原的分泌颗粒的释放，可能会加剧正在进行的免疫破坏，促使胰岛β细胞加速衰竭，故促泌剂避免使用。 03 二甲双胍 此药不能阻止胰岛中淋巴细胞的侵润而阻断糖尿病的发生，提示此药对LADA的免疫破坏无作用，但其降糖作用可能会使胰岛细胞免受高血糖的刺激而起到有益的作用。 04 噻唑烷二酮类（TAD） 通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体起作用，增加靶组织对胰岛素作用的敏感性而降低血糖；有潜在的抗炎和调节免疫作用，可能有延缓免疫破坏的作用。 1型糖尿病、LADA均为自身免疫胰岛炎，致胰岛损害、血糖波动，周智广研究组3年随访研究显示，罗格列酮可抑制自身免疫胰岛炎，减少胰岛β细胞免疫攻击和保护其细胞功能，可延缓病程，也就是延缓了进入胰岛素依赖的过程。 不可忽视其心血管不良反应的可能性。 05 免疫抑制剂 低剂量雷公藤多甙试验呈现可保护残存胰岛β细胞功能的趋势。 06 DPP-4抑制剂 DPP-4抑制剂也可以用，改善胰岛a细胞功能。 DPP-4有学者对5项Ⅲ期临床研究的数据进行Meta分析，发现沙格列汀可以； DPP-4有保护LADA患者胰岛β细胞功能。近期研究表明LADA患者早期使用西格列汀可能较胰岛素治疗在保护胰岛β细胞功能方面有更好的疗效。 07 GLP-1 DPP-4抑制剂也可以用，改善胰岛a细胞功能。 08 维生素D的早期使用 呈现出胰岛素β细胞功能的保护作用。周智广研究组使用维生素D与胰岛素联合治理随访1年，较单用胰岛素组能更好的保护空腹C肽水平。 其机制为维生素D可调节LADA的单个核细胞TLR的反应性。 总 结 遗传学特征：LADA患者可同时存在l型和2型糖尿病的某些易感基因。 免疫反应：血液循环中存在胰岛自身抗体 （GADA、ICA、IA一2A、IAA）。 LADA及经典1型糖尿病均易伴自身免疫甲状腺疾病。 中国人LADA伴代谢综合征的比例更类似2型糖尿病。 诊断标准：排除妊娠糖尿病和其他特殊类型糖尿病后，具备以下三项：糖尿病患者年龄≥18岁、胰岛自身抗体阳性、诊断糖尿病后至少半年不用胰岛素。 治疗策略：LADA患者应避免使用磺脲类药物；胰岛自身抗体高滴度且代谢状况较差的LADA患者应尽早使用胰岛素。 |
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