1.5 型糖尿病：为什么叫这个名字？该如何精准分型和治疗？

成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA），又被称为缓发性糖尿病，1.5 型糖尿病。是指临床早期不依赖胰岛素治疗，以胰岛 β 细胞遭受缓慢的自身免疫损害为特征的糖尿病类型。

该病容易被误诊为 T2DM，在中国的发病率相对来讲较高，与经典 1 型糖尿病及 2 型糖尿病存在差异，其精准分型是精准治疗的前提。

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为何被称作 1.5 型糖尿病?

（1）LADA 早期与 T2DM 临床表现相似，但患者的胰岛 β 细胞功能衰退速度较 T2DM 快，较经典 T1DM 慢，较 T2DM 更早需要依赖胰岛素治疗。我国 LADA 患者 C 肽减低速度是 T2DM3 倍。

（2）LADA 的发病具有显著的遗传背景。T1DM 和 T2DM 的易感基因均参与 LADA 的发病。

（3）LADA 患者的血糖及糖化血红蛋白水平介于 T1DM 与 T2DM 之间，血糖波动大于 T2DM。

（4）我国 LADA 患者伴代谢综合征的比例较 T2DM 略低，但高于 T1DM 与健康对照组。

（5）在糖尿病早期（小于 5 年），LADA 视网膜及肾脏病变率与经典 T1DM 相似，低于 T2DM。随着病程延长，LADA 血糖控制更差，其患病率接近甚至高于 T2DM。

基于其临床表现、遗传基因、血糖波动及并发症等情况介于 T1DM 及 T2DM 之间，LADA 被贴切地称作 1.5 型糖尿病。

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LADA 的分类

糖尿病的经典分型即四分型，1999 年 WHO 制定，即 T1DM、T2DM、妊娠期糖尿病、特殊类型糖尿病，该阶段对于 LADA 的认识尚不够深入。2019 年 WHO 将糖尿病重新分为六型，其中 LADA 被明确归类为混合型糖尿病，认为 LADA 是一种独立的糖尿病类型。

2021 年美国糖尿病协会（ADA）将 LADA 重新归类为 T1DM 亚型。2022 年发布的《糖尿病分型诊断中国专家共识》及 2021 年发布的《成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识》将 LADA 归类为 T1DM 亚型，即缓发性 T1DM。

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临床过程及表现

LADA 的临床过程可以分为非胰岛素依赖阶段和胰岛素依赖阶段。

在非胰岛素依赖阶段，LADA 处于临床早期，患者表现与 T2DM 相似，无典型的「三多一少」高血糖症状，口服降糖药物治疗可以控制血糖，无自发酮症倾向。该阶段胰岛 β 细胞数量下降，存在功能异常，这是疾病进展的关键因素。

当患者胰岛 β 细胞功能显著不足，导致糖尿病痛症或酸中毒，必须胰岛素治疗而进入胰岛素依赖阶段。LADA 进展为胰岛素依赖的时间异质性大，与起病年龄、抗体滴度和多个胰岛抗体阳性有关。

GADA 滴度是 LADA 患者胰岛功能衰竭最强的预测指标。低滴度 GADA 的 LADA 可伴胰岛素抵抗，高滴度 GADA 或多个胰岛素抗体阳性 LADA 的胰岛 β 细胞功能衰退较快，非胰岛素依赖阶段较短。

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诊断标准

《成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识（2021 版）》推荐 LADA 的诊断标准为：

（1）发病年龄 ≥ 18 岁；

（2）胰岛自身抗体阳性，或胰岛自身免疫 T 细胞阳性；

（3）诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。

2005 年 IDS 的标准将起病年龄定为 30 岁，基于中国数据，诊断标准定为 18 岁。中国 18 岁一下青少年亦存在缓慢进展的自身免疫性糖尿病，称为青少年隐匿性自身免疫性糖尿病（LADY）。

关于胰岛自身抗体阳性，GADA、IA-2A、ZnT8A、IAA 是诊断 T1DM 的重要免疫指标，它作为胰岛自身免疫标志物，可与 T2DM 区别。GADA 是公认的诊断 LADA 最敏感的免疫指标，出现早且持续时间长，对胰岛功能预测价值明确。GADA 是筛查 LADA 的一线抗体，IA-2A、ZnT8A、IAA 是筛查的二线抗体。

注：图片来自《成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识 (2021 版)》

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治疗及血糖控制目标

总目标：达到理想的糖代谢控制水平；调控胰岛自身免疫反应，保护胰岛 β 细胞功能；预防糖尿病并发症及伴发病。

根据 C 肽水平、GADA 滴度、是否合并心肾疾病，选择胰岛素、二甲双胍及可能具有胰岛功能保护或改善心肾结局的降糖药。

胰岛素具有促进胰岛休息和诱导免疫耐受作用，有明确胰岛功能保护作用，当 GADA 高滴度、多个胰岛自身抗体、低 C 肽水平或血糖控制不佳的 LADA 患者，今早启用胰岛素治疗。

DPP-4i 可抑制免疫细胞 CD26 分子 DPP-4 酶活性，无禁忌症的 LADA 推荐应用。

TZDs 可激活细胞内 PPAR，有抗炎免疫调节作用，无禁忌症的 LADA 推荐应用。

GLP-1RA、SGLT2i、双胍类对 LADA 患者胰岛功能保护作用无可利用的数据或资料，但其具有改善胰岛素抵抗、保护心肾、保护心脑血管的作用，当存在合并症时可应用。

此外，维生素 D 具有发挥抗炎免疫调节作用，推荐早期联合应用于 LADA 患者。

磺脲类药物刺激胰岛细胞分泌胰岛素，避免应用。

疾病治疗流程如下：

注：来自《成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识 (2021 版)》

血糖控制目标，对于大多数 LADA 患者，共识建议空腹血糖控制在 4.4 ~ 7.2 mmol/L 之间，餐后小于 10 mmol/L。孕期目标是空腹控制在 3.9 ~ 5.3 mmol/L 之间，餐后 1 小时 6.1 ~ 7.8 mmol/L 之间，餐后 2 小时 5.6 ~ 6.7 mmol/L 之间。

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题图 | 站酷海洛

参考文献：

[1] 中国医师协会内分泌代谢科医师分会, 国家代谢性疾病临床医学研究中心 (长沙), 周智广, 纪立农, 李霞. 成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识 (2021 版)[J]. 中华医学杂志,2021,101(38):3077-3091

[2] 中国医师协会内分泌代谢科医师分会, 国家代谢性疾病临床医学研究中心, 周智广, 李霞, 纪立农. 糖尿病分型诊断中国专家共识 [J]. 中华糖尿病杂志,2022,14(2):120-139