成人隐匿型自身免疫糖尿病（LADA）的最新研究进展

蚂蚁医生

LADA的定义

成人隐匿性自身免疫糖尿病（Latent autoimmune diabetes in adults, LADA）既往被称之为双重糖尿病、1.5型糖尿病，是T1DM的一个亚型。

上世纪90年代，LADA的概念进入较为统一和公认的阶段。现在国内外文献普遍倾向于将GADA或ICA等胰岛自身抗体阳性的成人起病的酷似2型糖尿病者采用LADA这一名称。

2005年国际糖尿病免疫学会（The Immunology of Diabetes Society, IDS）关于LADA的诊断标准定义为：

1）＞30岁起病；

2) 至少一种胰岛自身抗体阳性（GADA、ICA、IA2A和IAA）；

3）诊断糖尿病后至少6月内不需要胰岛素治疗

2012年中华医学会糖尿病学分会关于我国LADA的诊疗共识中提出对LADA的诊断建议基于三条标准：

1）起病年龄≥18岁；

2）胰岛自身抗体阳性；

3）诊断糖尿病后至少半年不需要依赖胰岛素治疗

LADA起病之初胰岛功能尚可，不需要胰岛素维持治疗，起病半年内无酮症倾向，但存在糖尿病自身抗体阳性，仅通过糖尿病自身抗体检测以证实。然而在临床实践中，绝大多数医院缺乏对糖尿病自身抗体精准有效、标准化的检测方法，且LADA的临床表型兼具T1DM和T2DM的特点，具有一定的异质性，极易造成疾病的误诊及漏诊。

LADA的流行病学特征

LADA的基因易感性

人类白细胞抗原（HLA）DR和DQ基因在T1DM的遗传因素方面发挥主导作用，非HLA 基因也有相应贡献。

常见的非HLA 基因包括胰岛素基因可变重复序列 (INS-VNTR)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4基因(CTLA4)、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22基因 (PTPN22)、干扰素诱导解旋酶C域1 (IFIH1)和转录因子7类似物2 (TCF7L2)等。

LADA兼具有T1DM（HLA，INS-VNTR和PTPN22）和T2DM（TCF7L2）的遗传背景，为其临床表型的异质性提供了遗传因素方面的依据。

LADA与体液免疫—糖尿病抗体

LADA体内出现针对胰腺的自身抗体，包括谷氨酸脱羧酶抗（GADA）、胰岛素自身抗体（IAA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2A）、和锌转运体8抗体（ZnT8-A），胰岛细胞抗体（ICA）、以及最新发现的跨膜蛋白7自身抗体（TSPN7-A）等自身抗体。

GADA是目前公认的自身免疫糖尿病最重要体液免疫标志物。

联合抗体筛查可以提高自身免疫糖尿病的检出率。

LADA与细胞免疫

在经典T1DM和LADA患者的胰腺组织中可以观察到胰岛炎的病理改变，即免疫细胞在胰岛浸润的现象。这些细胞主要包括CD4+T淋巴细胞（Th1、Th2、Th17及Treg）、CD8+T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、树突状细胞等，这些细胞在胰岛β细胞凋亡损伤中起了一定作用。

T细胞免疫在自身免疫糖尿病的病因进展中起着举足轻重的作用。Th1/Th2比例的改变不足以阐明自身免疫性糖尿病等不同自身免疫性疾病的全部免疫病理改变。

Th17细胞亚群分泌促炎因子IL-17A，被认为是第三类效应性T细胞，参与自身免疫性疾病的细胞破坏。

调节性T细胞(Treg)抑制CD8+T和CD4+T的增殖和细胞因子分泌，是自体免疫的重要组成部分。

LADA的临床表现

和GADA阴性的T2DM相比，LADA患者的体型更消瘦、C肽水平更低，合并更少的代谢综合征。

高滴度和低滴度GADA的LADA患者，其临床表型亦有差异。

高滴度GADA的LADA患者在随访3年后GADA滴度仍保持持续阳性，且空腹及餐后C肽水平下降更快，而低滴度GADA的LADA患者临床表型更倾向于T2DM。

LADA和T1DM的异同

LADA和T2DM的异同

LADA的治疗进展

• 胰岛素治疗

• 磺脲类药物治疗

• 保护残存胰岛功能的治疗

目前肠促胰岛素(包括DPP-4抑制剂、GLP-1类似物及GLP-1受体激动剂)和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。

DPP4抑制剂的作用机制

肠促胰岛素（incretin）包括胰高血糖素样肽-1 （GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)，能以葡萄糖依赖的方式降低进餐时的胰高糖素分泌，同时刺激内源性胰岛素的分泌，延迟胃排空，减少食物摄入，减轻体重，控制食欲，改善胰岛素敏感性，刺激胰岛细胞再生和抑制胰岛细胞凋亡而增加β细胞数量。

内源性的GLP-1极易被体内广泛存在的（DPP-4）降解，半衰期极短（小于5分钟）。

DPP-4抑制剂可延长GLP-1的作用时间进而降低胰高血糖素的分泌并刺激胰岛素分泌，通过双向调节而起到降血糖和保护胰岛β细胞功能的作用。

DPP4抑制剂通过α β双调控的机制降低血糖

DPP4抑制剂与LADA

在自身免疫糖尿病动物模型（NOD）中，DPP-4抑制剂亦显示出具有免疫调节进而减轻甚至延缓自身免疫糖尿病。

在LADA患者中采用DPP-4抑制剂治疗的临床随机对照（RCT）研究亦证实，DPP-4抑制剂可改善胰岛功能和血糖控制。

DPP-4抑制剂除降糖之外其独特的免疫调节作用，被认为是治疗自身免疫糖尿病的新希望。

LADA的诊断流程