看混合型糖尿病的前世今生，听周智广教授娓娓道来

编者按：2019年WHO更新了糖尿病的诊断分型，将缓慢起病的自身免疫糖尿病（又称成人隐匿性自身免疫糖尿病，即LADA）和有酮症倾向的2型糖尿病（T2DM）定义为混合型糖尿病。这种混合型糖尿病兼具1型糖尿病（T1DM）和T2DM的特点，临床异质性大，存在较大的学术争议性。2020 北大糖尿病论坛上，中南大学湘雅二医院周智广教授细数混合型糖尿病的前世今生，做了专题报告。

周智广教授 中南大学湘雅二医院

LADA认知概览

LADA是一种缓慢进展的成人自身免疫性疾病，从本质上来说是糖尿病连续疾病谱的中间状态。

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定义更迭

1993年，Tuomi等首次提出LADA的定义来命名GDAD阳性的T2DM患者。2005年IDS发布LADA共识，提出了LADA的诊断标准（①起病年龄>30岁，②任一胰岛素自身抗体阳性，③起病6个月内不依赖胰岛素治疗）。其后，2012年CDS发布中国LADA共识，将LADA诊断标准的起病年龄设为>18岁。实际上，有关LADA一直以来存在多种术语命名（如1.5型糖尿病、缓慢起病的T1DM、非胰岛素依赖性自身免疫糖尿病等）。直至2019年WHO将其命名为缓慢起病的自身免疫糖尿病。

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流行病学

研究发现，不同种族和地区的LADA患病率存在差异，高纬度地区的LADA患病率更高。2006年LADA China研究对我国46家三甲医院进行调查首次揭示了我国LDAD患病状况。结果发现，LADA患病率占T2DM的5.9%，是我国成人自身免疫糖尿病中最常见的类型。

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遗传背景

LADA既有T1DM易感基因，也有T2DM易感基因。其中，T1DM的易感位点比T2DM的遗传位点能更好地区分LADA患者。这提示，LADA的遗传背景可能更接近T1DM。此外，研究发现，LADA患者的HLA易感基因型频率较健康对照组升高，但低于经典的T1DM患者。进一步分析发现，HLA遗传背景存在种族特异性。中国LADA的高危基因型是DR9/DR9，而该基因型在白种人中少见。

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病理机制

研究显示，B淋巴细胞参与LADA发病，调节性B细胞的比例下降是LADA发病的重要病理机制。具体来说，与T2DM患者和血糖正常者相比，T1DM或LADA患者外周血边缘区B细胞比例升高。B淋巴细胞亚群的改变可能参与自身免疫耐受丢失和β细胞功能衰退。因此，B淋巴细胞亚群有望成为免疫干预的标志物和靶点。

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免疫异质性

研究发现，LADA存在免疫异质性，即GADA抗体低度高低有别。与相对较低滴度的LADA患者相比，高GADA滴度患者的起病年龄小，代谢综合征更少，空腹C肽更差，HLA易感遗传背景更强。此外，GADA滴度可预测LADA患者β细胞功能的衰竭。

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治疗

LADA治疗时应避免应用磺脲类药物，早期使用胰岛素（图1）。此外，研究发现，与单用胰岛素相比，DPP-4抑制剂及维生素D联合胰岛素治疗均有助于保护LADA患者的胰岛β细胞功能。

图1. LADA治疗应避免磺脲类药物，早期使用胰岛素

有酮症倾向的T2DM

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起源与定义

1987年 Winter等学者报道129名非洲裔糖尿病患者酮症起病，有明显“三多一少”症状，但临床特征与T1DM存在显著差异（缓解期可饮食、口服药维持血糖，46%患者肥胖，所有患者胰岛自身抗体均阴性，胰岛功能介于健康对照和T1DM之间，与HLA易感基因型无关），提出了有酮症倾向的T2DM的概念。其后，也有非典型糖尿病、Flatbush糖尿病、特发性T1DM等其他术语描述此类患者。但是，目前尚缺乏统一诊断标准。

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临床特征

有关酮症倾向T2DM的患病率尚缺少大样本流行病学研究。相关研究显示，其患病率存在种族差异，非洲裔和西班牙裔最高，约占25%~50%的酮症起病患者；亚裔和白种人患病率较低，一般<10%。

病例对照研究显示，有酮症倾向的T2DM标准混合餐刺激后1小时C肽水平介于年龄、病程匹配的T1DM和年龄、BMI匹配的健康对照之间。10年随访研显示，随访未发生胰岛素依赖的酮症倾向的T2DM在起病后前2~3年，胰岛功能明显恢复。

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酮症起病糖尿病的分型探索

有酮症倾向的T2DM临床特征与T2DM相重叠，但在缓解后却可维持不依赖胰岛素。临床实践中，如何才能更好地区分和鉴别？客观来说，酮症起病的糖尿病具有高异质性，可能包含多种类型糖尿病 （T1A、T1B、有酮症倾向的T2DM等）。因此，Mario Maldonado等学者用Aβ分类法对酮症起病的糖尿病做了进一步分型，根据A（是否有胰岛自身抗体）、β（酮症恢复2周内是否β细胞功能）将患者分为A-β 、A-β-、A β 、A β-四类。结果发现，A-β 糖尿病与酮症倾向的T2DM重叠，是酮症倾向糖尿病中最常见的类型。对294例酮症起病患者的1年随访研究提示，Aβ法比ADA分类、改良ADA分类和BMI分类能更准确地预测随访1年后的β细胞功能（特异性95.9%、敏感性99.4%）。

我国周智广教授等人创建的ABC分类法（A：胰岛自身抗体，B：胰岛分泌功能，C：中心性肥胖，BMI；图2）能更好地区分糖尿病患者随访2年的胰岛素依赖和β细胞功能，识别酮症倾向的T2DM患者。

图2. ABC分类法识别有酮症倾向的T2DM患者

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遗传背景与病理机制

大部分研究未发现有酮症倾向的T2DM患者与HLA易感基因型升高有关，其HLA易感DRB1、DQB1基因型频率与T2DM相似。病理机制研究提示，人类疱疹病毒8可直接感染β细胞，参与酮症倾向T2DM的发病。新型胰岛素自身抗体的建立揭示部分目前所诊断的有酮症倾向的T2DM存在胰岛β细胞自身免疫损害。

总结

最后，需强调的是，2019WHO与2020 ADA的糖尿病分型建议并不一致。2020ADA分型中将LADA归为免疫T1DM亚型，酮症倾向糖尿病归为特发T1DM。与后者相比，2019 WHO所提出的混合型糖尿病概念旨在促进精准治疗与研究。总的来说，混合型糖尿病的认识需要在争议中前行，仍有待大规模、多中心队列随访研究和临床试验提供更多证据。

（来源：《国际糖尿病》编辑部）