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心房颤动（AF）是最常见的心律失常，其主要危害之一是使脑卒中发生率升高，抗凝治疗是AF治疗的主要措施之一。CKD与多种心血管疾病的发生机制有关，近年来，人们开始关注CKD合并AF的治疗策略。 成人中10%存在慢性肾脏疾病（chronic kidney disease,CKD）。CKD是指肾脏损害或肾小球滤过率（GFR）降低至＜60ml／min持续至少3个月的病理状态，根据GFR的改变，其可分为5期（表1）。
CKD与AF之间的关系 CKD患者发生AF可能与多种因素有关。现有的研究结果表明，CKD是冠心病、心力衰竭、外周血管疾病和静脉血栓形成的独立危险因素。CKD患者还可出现血压升高、左室肥厚和炎症，以及激活可能与心肌纤维化有关的RAS等病理生理改变。这些因素均增加了发生房颤的风险。此外，CKD患者的交感活性增高也是触发AF的潜在因素。 大量临床研究结果显示，CKD与AF的发病有着密不可分的关系。从10,328例患者人群的ARIC（Atherosclerosis Risk in Communities）队列研究中发现，男性或女性的血清胱抑素C（eGFRcys）检测的肾小球滤过率显著下降，及尿蛋白／肌酐比值（ACR）显著升高均增加AF发生风险，尤其在二者同时出现异常时；而且这一现象无论在白种人或黑种人人群中都存在。研究结果提示，肾功能减退使AF的发生风险增加。 另一项针对慢性肾功能损害人群的研究同样显示，在非透析的肾功能不全患者中，AF发生率高达18%，合并心血管危险因素者发生率更高。 CKD、AF与抗凝 荟萃分析资料显示，长期透析患者AF发生率可高达27%，发生AF的人群的卒中相对风险较窦性心律患者增加2～4倍，而发生卒中后2年内死亡率可高达74%。国际肾脏病学会将CKD合并AF患者发生卒中的风险，根据CHADS 2评分进行分层（表2），结果显示，CHADS2评分为6分的患者，其年卒中发生率为10.5%～27.4%。这表明CKD合并AF者有着更高的血栓栓塞风险和抗凝治疗的需要。
在Danish National注册研究中，将146,251例非瓣膜性AF患者分为无CKD组、非终末期CKD组和需替代治疗的CKD组，然后分析三组患者抗凝与非抗凝治疗后，血栓栓塞事件和出血风险的差异。结果发现CKD增加了AF患者的血栓事件及出血风险，口服抗凝药物（OAC）华法林，可减少透析或肾移植患者的卒中或系统性栓塞事件，但显著增加非终末期CKD患者的出血风险。 CKD患者存在血小板功能障碍、凝血瀑布及酶学异常，同时具有血栓形成和出血两种不同的倾向。因此，目前对于CKD合并AF患者的抗凝建议是审慎处理。国际肾脏病学会对CKD合并AF患者抗凝的建议，包括合并一项主要（既往卒中、短暂性脑缺血或栓塞事件；人工心脏瓣膜、二尖瓣中度以上狭窄）或2项以上中度（年龄≥75岁；高血压；慢性心脏衰竭；左室射血分数≤35%；糖尿病）血栓栓塞危险因素，并且使用OAC三个月以上无出血事件的患者，推荐长期OAC治疗。对未曾服用过OAC且有出血风险（出血史；肝脏疾病；恶性肿瘤；eGFR＜30ml／min；年龄≥75岁；酒精滥用；痴呆）的患者不推荐使用OAC。长期口服OAC的患者，对INR（2.0～3.0）的监测需更加严格：起始剂量＜5mg／d，服药两剂后检测INR；在服药首月每周至少检测3次INR；INR稳定后至少每2周检测一次。目前研究的结果表明，即使在严格监测的情况下，仍无法准确预测其出血事件的发生。 CKD合并AF患者的抗凝治疗 尽管CKD合并AF患者的存在与AF相关的血栓栓塞风险，但大多数患者仍未进行抗凝治疗，这与CKD患者本身存在出血倾向以及临床医生更担心致命性出血风险有关。维生素Ｋ抑制剂华法林，能显著减少AF患者的血栓栓塞事件，但大部分临床研究均将CKD，尤其是4-5期的CKD（CrCL＜30ml／min）患者排除在外。华法林需监测INR，受合并用药、基因、食物、内环境等因素的影响大，而且缺乏大样本AF合并CKD患者的抗凝治疗的前瞻性研究证据，现有的单中心、小样本及回顾性临床研究结果显示，OAC能显著减少CKD患者的血栓事件，但同时显著增加出血事件。新型口服抗凝药（novel oral anticoagulants,NOAC）直接凝血酶抑制剂达比加群、Ⅹa因子抑制剂阿哌沙班和利伐沙班等避免了华法林的缺陷，在其Ⅲ期临床研究中，将中度以下的CKD患者纳入了研究人群，为AF合并CKD的患者的抗凝治疗提供了新的方法。 华法林通过肝脏代谢并由肾脏排泄，其抗凝效应受肾脏功能的影响较大。NOAC中直接凝血酶抑制剂达比加群80%经由肾脏排泄，Ⅹa因子抑制剂利伐沙班和阿哌沙班30%～40%经由肾脏排泄，而比群沙班（Betrisaban）仅5%经肾脏排泄。所以比群沙班可能更适用于CKD患者。
有研究（图1）发现：非瓣膜性且不适宜服用华法林的AF患者，随机服用阿哌沙班5 mg bid或阿司匹林81～324 mgqd，平均随访1.1年，阿哌沙班与阿司匹林相比较，能显著减少卒中和系统栓塞事件，并且不增加主要出血事件及颅内出血风险；将服用阿哌沙班的患者根据GFR分为无肾功能损害、轻度肾功能损害和中度肾功能损害三组，比较他们的卒中和出血事件，结果无统计学差异。提示阿哌沙班不增加中度CKD患者的出血事件，同时可减少主要血栓终点事件。 从比较阿哌沙班与华法林（INR 2.0～3.0）抗凝效果的ARISTOTLE研究中发现，阿哌沙班较华法林能更有效地预防卒中和系统性栓塞，而且出血和死亡风险更低；阿哌沙班对合并CKD患者的抗凝效果与无肾功能损害者相当，并且能较华法林显著减少中重度肾功能损害患者的出血事件。 在RE-LY研究中，达比加群110 mg bid预防非瓣膜性AF血栓栓塞事件的效果与华法林（INR 2.0～3.0）相当，出血风险下降；150 mg bid 组的抗栓作用优于华法林，但不减少出血事件。同样，将研究人群根据GRF分为无肾功能损害、轻度和中度肾功能损害的组别后，研究发现，达比加群在无、轻、中度肾功能损害组患者中的作用相当；两种剂量的达比加群在不同肾功能损害组别中的抗栓作用均优于或与华法林相当。 比较利伐沙班与华法林（INR 2.0～3.0）抗凝效果的ROCKET-AF研究，结果显示，利伐沙班20 mgqd的抗栓效果不亚于华法林（INR 2.0～3.0），且不增加出血风险；亚组资料分析显示，不同肾功能组别间的用药安全性相当，利伐沙班的抗凝效果优于华法林。 小结：目前主要临床研究的结果显示，NOAC具有优于或相当于华法林的抗凝效果，并且具有更高的用药安全性。2012ESC的AF指南更新中，NOAC被推荐为非瓣膜性AF的首选口服抗凝药，并作为中度肾功能损害（CrCl 30～49 ml／min）患者的Ⅱa类用药。由于NOAC不同程度地经肾脏代谢，尤其是达比加群（80%经肾脏排泄），因此对于服用NOAC的患者需对其肾功能进行评估，频率是：肾功能正常（CrCL≥80ml／min）和轻度损害者（CrCL 50～79 ml／min）1次／年，中度肾功能损害者（CrCL 30～49ml／min）2～3次／年。 总结 已有的证据显示，AF合并CKD的患者具有更高的卒中和血栓栓塞风险，基于CKD患者同时具有出、凝血倾向的特点，既往对AF合并CKD的患者缺乏有效的抗凝治疗策略。最新的研究结果为AF合并轻中度CKD患者的抗凝治疗指南提供了新的证据。而重度CKD有更高的AF发生率和卒中发生风险，但目前对于这类患者仍未有安全有效的药物可以使用，因此进一步的研究有待于完成，从而为CKD合并AF的患者制定更完整、有效、安全的抗凝治疗策略。 【编后】 CKD合并房颤的患者发生栓塞的风险增加，而抗凝治疗的出血风险亦增加，所以抗栓治疗是把双刃剑，最重要的是个体化治疗。新型抗凝药物给临床医师提供了更多的选择，同时也期待未来更多的临床试验数据能够为临床医师提供更好的指导。 综合整个专题来看，CKD合并冠心病的一体化治疗是临床中的难题，无论是他汀治疗、降压治疗还是抗栓治疗，都要个体化选择药物，个体化治疗是对这类患者的首要策略。另外，临床上对CKD患者进行补钙也需谨慎，避免造成医源性钙化。这些都是临床医师应该关注的问题。 |
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