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李斌，解放军306医院，医务部副主任，消化内科联络员 我国是肝病大国，乙肝病毒（HBV）感染严重威胁国人健康。随着慢性乙肝（CHB）免疫学发病机制和肝脏免疫耐受机制的深入研究，特异性的免疫学治疗方法不断进步，与抗病毒治疗药物联合，从而进一步提高CHB的临床疗效和实现HBsAg的血清学转换。 HBV感染后经过1~6个月的潜伏期，病毒大量复制，通过某些机制激活集体的天然免疫反应使其迅速应答，其中的抗病毒成分（如IFN-γ）和免疫细胞（如NK细胞）能抑制病毒复制并清除病毒感染的肝细胞。但由于天然免疫反应的非特异性使得健康肝细胞也被攻击，造成一定程度的肝损伤，临床表现为血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平显著升高，此时HBV DNA水平已从高峰开始下降。因此，在HBV感染的自然过程中可观察到病毒峰和转氨酶峰相继出现，随之集体适应性免疫应答被诱导并发挥作用。适应性免疫应答一方面能通过病毒特异性T细胞反映清除病毒感染的肝细胞，另一方面可通过负向调控通路抑制过强的免疫反应，减轻肝损伤，促进肝细胞再生，临床表现为HBV DNA水平低于检测下限，转氨酶水平恢复正常，出现表面抗体。 根据肝脏炎症损伤和免疫状态的演变可将HBV感染的自然史分为四期：免疫耐受期（无或轻度肝内炎症）、免疫清除期（中重度肝内炎症）、HBV非活动状态的携带者（无肝内炎症）以及HBV再活动期患者。下列情况的CHB患者由于自身特异或非特异性免疫反应造成了严重或持久的肝脏炎症损伤而需要尽快启动核苷（酸）类似物行抗病毒治疗：严重恶化的CHB患者、代偿期肝硬化患者、失代偿期肝硬化患者、急性肝功能衰竭或慢加急肝功能衰竭患者、HBV再复制的肝癌患者。治疗过程中应监测HBV的复制状态，并结合患者的炎症损伤程度制定个体化的综合治疗方案。 CHB患者中高水平的HBsAg状态与其免疫反应低下相关，包括天然免疫障碍、DC细胞功能障碍、病毒特异性T细胞耗竭、B细胞功能障碍、抑制性信号通路增强。抗病毒治疗有利于抑制HBV复制、减轻肝脏炎症损伤和减缓疾病进展，但患者自身的免疫功能若未随之恢复，将不能彻底清除HBV和实现HBsAg血清学转换。研究显示，在抗病毒治疗的同时，肝脏本身的抗病毒免疫反应对治疗是否应答起着决定性作用。为提高临床疗效，对CHB患者不仅要进行抗病毒治疗，还应考虑联合免疫治疗，从而调整改善肝脏免疫功能失调，增强抗病毒免疫应答。但应注意避免诱发或加重肝脏免疫损伤。 目前，CHB的免疫治疗方式包括：DC疫苗治疗、免疫调节类细胞因子（如IFN、胸腺肽、IL-2、IL-12等）、其它增强免疫应答的药物治疗、应用HBV的抗原肽疫苗与DNA疫苗进行免疫治疗等。相关研究表明，CHB患者在接受抗病毒治疗过程中免疫应答有一定变化规律，提出了基于CHB患者自身免疫反应的“爬坡”假说（图），认为最合理的方案可能是将药物抗病毒治疗与免疫治疗有机序贯的联合起来，才能更好地控制病毒复制、降低血清HBsAg水平，最终“爬坡而上”，达到临床HBsAg血清学转换、肝内共价团合环状（ccc）DNA得以清除这一治疗终点。 |
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