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心脏再同步化治疗（Cardiac Resynchronization Therapy，CRT)不仅能改善心衰患者的临床症状，还能通过改善心室重构而降低死亡率[1-3]。但目前左室单部位起搏CRT（biventricular pacing CRT，Bi-V CRT）面临30％左右的无反应性[1-3]和潜在致心律失常[4]两大困境。近年来，左室多部位起搏CRT（Multi-site left ventricular pacing CRT，MSLV CRT）作为心脏再同步治疗的新技术之一逐渐进入临床医生的视线[5-6]。与Bi-V CRT比较，MSLV CRT可以进一步改善心室再同步化和降低心肌复极离散度[5-7]。笔者就Bi-V CRT面临的困境及MSLV CRT的有效性、安全性等做一综述。 1 Bi-V CRT面临的困境 1.1 影响CRT反应性的因素 Bi-V CRT通过改善左右心室同步收缩、减少左室室内分流及延缓心肌重塑，使心衰患者获益[8]。但在CRT术后随访中发现仅有70％左右的患者达到上述效果[1-3]。影响CRT反应性因素有多种，如术前QRS形态与时限、左室电极导线(left ventricular lead ，LVL) 位置、心力衰竭的原发病、房颤负荷以及年龄等。多数关于CRT研究表明，相较于右束支传导阻滞（RBBB）组及心室内传导阻滞（IVCD）组患者，左束支传导阻滞（LBBB）组疗效更好，LBBB可以作为CRT超反应的独立预测因子[9-10]。ESC 2012年CRT治疗慢性心衰的指南中指出，窦性心律的患者QRS波呈 LBBB图形且QRS波宽度≥130ms，EF≦ 30％，为CRT的强适应证(ⅠA 类) [11]。近年进行的关于CRT的随机多中心临床试验纳入患者的基本特征均是体表心电图QRS波时限≥120ms，虽然QRS波时限并不能完全反应心室收缩机械不同步[12-13]，但从不断更新的CRT指南中从没摒弃对QRS时限的界定来说，QRS时限在CRT中仍具有不可动摇的重要地位。另外多项研究结果显示，LVL的植入部位是影响CRT术后反应性的重要因素，LVL于左室最延迟的机械收缩部位能够获得更好的反应性[14-17]。目前普遍认 为LVL植入侧壁或后壁更有利于改善血流动力学和左室重构，临床应尽量避免植入心尖部及瘢痕部位[16-17]。YU等通过组织多普勒（TDI）测定56名心衰患者心肌收缩情况，发现左室收缩最延迟部位于左室下壁、侧壁、后壁、间隔部以及前壁、前间壁均可见，其中以左室下壁最为常见（45％）[17]。有人认为左室收缩最延迟的部位因人而异，相应地最佳起搏部位也应个体化选择。临床LVL的植入依赖于多种因素，如冠状静脉解剖特点、有无膈神经刺激、起搏阈值及术者的经验等。在实际手术操作时，可由于冠状静脉分支条件差，使得LVL不能到达或不能固定而影响CRT临床疗效。心衰原发病也是影响CRT疗效的因素之一，几项大型随机临床试验表明，原发病为扩张型心肌病的心力衰竭患者比缺血性心肌病者对CRT 的反应要好[18]。 1.2 CRT潜在的致心律失常作用 左室心外膜起搏改变了心室除极过程的生理顺序是CRT存在潜在的致心律失常的原因[4]。Medina-Ravell等首先对CRT致心律失常的现象进行了报道，他们在试验中观察到双心室起搏和左室起搏后出现频发的R-on-T室性早搏或反复发作的非持续性多形性室性心动过速，而这种现象在解除左室心外膜起搏后消失[4]。Medina-Ravell等并通过动物实验描述了这种现象归咎于“三层心室肌”的特性，心室心肌细胞包括心内膜、M细胞、心外膜三层，其中M细胞的动作电位时程最长，是左室心外膜起搏后跨室壁复极离散度(TDR)增加及QT间期延长的关键因素[4，19-20]。有相关学者提出将LVL更深的植入至M细胞层可能可以降低这种因心外膜起搏带来的潜在致心律失常作用，不过目前无相关的临床研究论证这一观点。随着COMPANION及CARE-HF等大型临床随访试验结果的公布，使得越来越多的人关注到CRT的潜在致心律失常作用。COMPANION随访试验中指出不仅CRT-D组较CRT组进一步降低了死亡率，而且药物治疗组的猝死比例也较CRT组低（分别为5.8％，7.8％），占各自死亡总人数的23.4％和36.6％ [21]。同样的在CARE-HF试验中得到了类似的结果，显示CRT组与单纯药物治疗组相比，猝死构成比更高（35.4％ vs 31.7％）[22]。由此可见CRT降低了全因死亡率，但增加了猝死风险，这种风险甚至会抵消其所带来的好处。不过CRT植入后是否增加室性心律失常，目前尚无一致的定论。Min G等指出左室心外膜起搏延长了复极相关参数，如QT间期、JT间期及Tp-e间期[23]，而Garcia-Lunar等认为，相较于CRT无反应及低反应组患者，CRT超反应组明显的降低了室性心律失常的发生（P=0.025）[24]。 2 MSLV CRT的理论优势及技术可行性 2.1 MSLV CRT较Bi-V CRT的理论优势 目前指南推荐CRT的适应症都限定了QRS时限，而QRS时限的增宽是由于室间和室内失同步所致。多数研究显示传统的CRT对于心衰合并左束支传导阻滞，特别是真性完全性左束支传导阻滞患者具有良好的反应性，而对左室内部的同步化作用有限[9-10]，改善室内同步化过程有可能进一步增强CRT的效果。Ramanathan等[25]通过心内膜标测技术发现左室双部位起搏较左室单部位起搏可以更快的、更接近生理性的使左室心肌除极，正所谓“人多力量大”，增加心室起始起搏部位，可以在等量时间内除极更多的心肌，可以较左室单部位起搏进一步缩短心室激动总时程、消除心室收缩失同步及提高心脏舒缩活动效率。心衰患者的心肌因瘢痕负荷以及心肌传导延迟等因素，使得心肌除极过程存在强大的个体差异性，最佳起搏位置的选择也有明显的个体差异性[17]，越来越多的人认为LVL的植入部位应当个体化。理论来说MSLV CRT增加了左室起搏位点，达到左室最佳起搏部位的几率就越大，绕开心室瘢痕组织及传导缓慢区的几率也越大，从而可以更有效地改善心室运动失同步[26]。对于改善CRT潜在的致心律失常的作用，最佳的方式即解除心外膜起搏，但左室心内膜起搏技术目前处于起步阶段，其长期有效性和安全性的相关研究仅限于动物模型以及小样本的人体观察，其开展有待研发更为先进的专用工具[27]。左室多部位起搏通过更迅速及接近生理的除极心室可以改善心室复极离散度[7]，而且相较于心内膜起搏，左室多部位起搏更易实现。 2.2 左室多部位起搏技术可行性 当前MSLV CRT可通过在左室植入第二根电极导线及植入单根新型的左室四极导线而实现。不可否认左室植入两根电极导线会增加手术难度，早期左室植入两根电极导线的成功率在85％左右，但手术耗时及辐射曝光时间较Bi-V CRT植入延长[6，28]，并且在左室明显扩大及肺动脉高压患者中更为显著。然而Radosaw Lenarczyk等认为 加强术者的手术操作熟练程度可改善以上缺陷[5]。2009年他们比较了心室三部位起搏与双部位起搏中期随访获益情况，研究结果显示前者与后者比较，手术成功率、术中并发症及术中辐射曝光时间均无统计学差异[5]，认为左室植入2根电极导线是可行的也是安全的[5，28]。虽然以上研究存在样本量小、随访时间短等局限性，但总的来说MSLV CRT还是相对安全的。考虑左室植入多根电极导线的手术难度及存在的并发症，Rinaldi CA和Thibault B等通过植入左室四极导线对单根导线的多部位起搏进行了相关探讨[29-30]。Quartet左室四极导线是一种“植入心尖，起搏心底”的新型起搏导线，其有四个电极，电极间距长达47mm，自头端的环状电极至底部的第四电极分别命名为D1、M2、M3、P4，可形成10个起搏电向量配置。目前临床中Quartet主要用于改善膈神经刺激、左室高阈值、导线固定不佳等问题[31] 。而Rinaldi CA等在其实验中，通过改变LV-LV、LV-RV间期得到多个电向量配置，实现同一静脉分支中不同部位同时起搏，结果显示该方式并未增加室性心律失常，认为Quartet实现左室多部位起搏是安全可行的[29]。但这是关于同一静脉分支中实现多部位起搏的即时安全性研究，其长期的安全性还有待更多的临床试验。 3 MSLV CRT的临床有效性 3.1 进一步改善心室同步化 2004年Sassara等报道了一例对Bi-V CRT反应差的心衰患者，升级为左室双部位起搏，随访中获得了良好的临床效果[32] 。在pappone等的临床研究中显示左室双部位起搏能提高窦性心律心衰患者的左室内压最大下降速率（LV dp/dtmax）（P＞0.05），初步验证了左室植入多个电极导线的临床可行性和安全性[33]。同样的radostaw lenarczyk等在其MSLV CRT可行性及中期随访试验中得到类似的结果，指出MSLV CRT不管是与单纯药物治疗，还是与Bi-V CRT比较，前者都明显的进一步改善了心衰患者的NYHA分级、左室射血分数及6分钟步行实验（P＞0.05），而且MSLV CRT的反应性明显高于Bi-V CRT（96.3％ vs. 62.9％， P = 0.002）[5，28]，他们认为左室双部位起搏是CRT反应性的独立预测因子（校正优势比 26.4，P = 0.01），并建议对于Bi-V CRT反应性较差的患者，升级为左室双部位起搏可以改善患者的临床效益[5]。不仅如此，左室多部位起搏对于左室瘢痕负荷严重的患者有着独特的优势，Ginks等指出对于心室后外侧壁瘢痕的患者，左室多部位起搏更能获益[26] 。关于左室单根导线实现的多部位起搏相关的临床研究较少，而且仅在术中实现，无随访资料，长期的临床效益还需进一步的临床研究，但目前小样本临床研究提示该方式可改善急性血流动力学，这为单根导线实现左室多部位起搏提供了理论基石。Thibault等报道了通过四极导线实现的左室多部位起搏可提高LVdp/dtmax[30]，同样的，Rinaldi CA在其研究中应用组织多普勒（TDI）检查评估心室同步化，结果显示此方式改善了心室同步化过程[29]。然而，关于MSLV CRT的临床获益，部分临床研究结果显示阴性。TRIP-HF是关于MSLV CRT首个前瞻性、多中心、双盲随机交叉对照临床研究，Leclercq等入选了40名持续性房颤伴缓慢心室率同时具有CRT植入指证的患者作为研究对象，结果显示心室三部位起搏较心室双部位起搏能进一步提高左室射血分数、改善心室重构，但在生活质量评分（Qof）及6分钟步行距离无明显的差异性[6]。Padeletti等通过对12个患者经三个月的随访后指出尽管MSLV CRT可提高左室射血分数，但当左室单个电极起搏位置及房室、左右心室起搏间期经优化达到最佳时，MSLV CRT与Bi-V CRT的急性血流动力学改变无明显差异[34]。 3.2 改善复极参数，减少室性心律失常发作 CRT可通过逆转心室重构及改善体内神经-内分泌状态等在一定程度上发挥抗心律失常作用。对于MSLV CRT的抗心律失常作用的相关研究较少。2006年Acosta 报道了一例植入Bi-V CRT后出现电风暴的心衰患者，经药物控制无效，升级为心室三部位起搏（左室双部位 右室单部位）后减少了室性心动过速（VT）的发作[35]。Michio Ogano等在其研究中历经3.5年入选58名心衰患者，三心室起搏组22人，双心室起搏组36人，随访6月观察室性心律失常（VA）发作情况，结果显示三心室起搏组与双心室起搏组比较，前者降低了VA的发作（P = 0.044），而这种作用是通过改善复极参数实现的（p＞0.05)[7]。 4 左室多部位起搏的应用前景 Bi-V CRT使中重度心衰伴宽QRS时限患者的临床获益是毋庸置疑的，是目前治疗心衰的重要手段。传统左右心室再同步化起搏存在较高的无反应率及潜在的致心律失常作用，而对于左室多部位起搏方式，从理论依据及技术方面是可行的。左室多部位起搏方式不仅可用于左室单部位起搏无反应患者，还可以通过起搏器及多极导线的配置而实现。不久的将来，起搏器可以通过左室单根多极导线实现左室多部位起搏，从而改善CRT疗效。而临床是否选择左室多部位起搏应当综合考虑，不过对于那些植入Bi-V CRT后无反应的心衰患者，升级至左室多部位起搏或许是个不错的选择。目前关于左室多部位起搏临床有效性存在争议，尚需更多的多中心、大规模临床研究。 |
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