一体化、同步扫描TOF

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PET/CT设备在临床前期研究、转化医学、精准医学和肿瘤、心血管，以及神经系统疾病早期诊断、治疗方案制订和疗效评估已经发挥重要的作用[1，2]。但是，PET/CT设备存在一些明显的固有缺陷，这些包括①CT成像采用的X线对组织细胞具有电离辐射；②CT对软组织分辨率低，影响对微小病灶检出；③CT与PET的扫描是序列化进行，导致PET域MRI融合图像存在误差；PET与CT无法同步获得解剖结构和功能、代谢，以及受体活性和基因表达的信息，使其无法用于对脑科学精准定量化的研究。在科研中急需提供解剖结构、功能代谢和受体活性同步变化的信息，以揭示细胞复杂的信号转导系统之间内在的关系。比如，脑科学的研究就需要同步获得脑解剖结构、功能代谢瞬间信息以深入研究认知机理。在临床应用中需要建立无辐射绿色健康的全身扫描流程，需要同步获得组织解剖结构、血流灌注、代谢，以及受体活性和基因表达的信息，并提高对脏器运动PET图像质量。正是在这样的背景要求下，GE公司于2014年推出一体化、带有飞行时间（time of flight, TOF）技术能够真正实现同步扫描Signa PET/MR（又被称为TOF-PET/MR）。

一体化、同步扫描TOF-PET/MR属于最新的第三代一体化PET/MR， TOF-PET/MR设备整体的特点是①MRI采用最新的平台并具有零时间回波技术(Zero Echo Time，ZTE））技术，并在此上建立MRI具有精准定量化功能；②PET探测器采用（siliconphotomultiplier，SiPM)，具有最先进的TOF成像技术；③采用TOF与MRI信号相结合联合估算进行PET成像过程中γ射线在组织衰减进行校正（MR Based Attenuation Correction, MRAC）。④PET与MRI能够实现真正同步扫描。一体化、同步扫描TOF-PET/MR在神经系统、肿瘤、心血管疾病、儿科和健康体检等，特别是运动脏器病灶检出已经发挥着独特的临床作用。在临床前期研究、脑科学研究、转化医学和精准医疗的深层次研究中已经展示出其他影像技术无法替代的作用。本文重点介绍一体化、同步扫描TOF-PET/MR设备在科研和临床应用独特技术进行介绍。

1. 一体化、同步扫描TOF-PET/MR技术独特优势

PET/MR与PET/CT在临床和科研使用中具有明显的不同，特别是基于静音MRI平台基础上的、PET探测器带有TOF技术的一体化PET/MR与传统的PET/CT和已经落后的PET/MR（无TOF技术的PET/MR）具有本质的不同。这主要表现在以下几个方面：①MRI能够提供软组织高分辨率的解剖结构图像；②MRI成像能够替代部分PET分子成像；③MRI能够提供精准的、具有定量化骨骼解剖结构信息，解决用MRI信息对PET图像进行精准的衰减校正（MRAC）。可以讲ZTE技术开创MRI成像的一个新领域，这明显提高一体化TOF-PET/MR在临床、科研的价值。④PET/MR能够实现真正的PET和MRI同步扫描。PET/CT的序列化扫描的这种固有缺陷导致PET图像存在很多的伪影，造成临床诊断出现假阳性、假阴性结果。

1.1 MRI能够提供高分辨率解剖结构图像，尤其是超高分辨率软组织图像。MRI能够提供高分辨率软组织解剖结构图像。这对于神经系统疾病、乳腺疾病、腹部肝脏、胰腺和关节病变，以及前列腺癌的研究和临床应用具有重要的价值。比如，对帕金森病、痴呆、乳腺癌、原发性肝细胞肝癌和前列腺癌等疾病成像过程就一定需要MRI高分辨率脑解剖结构对PET图像进行精准的定量分析。

1.2 MRI功能代谢成象能够部分替代PET成像，实现PET与MRI成像达到PET/MR〉PET+MR成像效果，显著提高在科研和临床诊断的效能。MRI能够在不注射任何对比剂的情况下完成脏器组织血流量计算、组织细胞脂肪含量定量测量、组织细胞乏氧成像和细胞水通道蛋白成像。这些可以部分替代现有PET的成像技术。 MRI这些成像技术无需注射对比剂，在提供高分辨率解剖结构基础上能够获得脑局部血流量，组织细胞脂肪（甘油三酯）含量，细胞水通道蛋白分布和功能信息。相比之下，PET的所有成像均必须注射正电子药物（示踪剂），这增加对患者辐射剂量和使用成本。所以，采用MRI成像技术替代或取代PET成像技术，这是PET/MR与PET/CT在临床实际应用中最大的区别。PET/MR将PET成像从简单的血流量计算、血流灌注成像，以及常规的代谢成像直接推向进行特异性的靶向成像（酶、受体、报告基因成像）高水平平台。TOF-PET/MR充分、有效利用了MRI和PET最新的技术，在解剖结构上达到等中心、无空间误差匹配和图像融合，在解剖结构和功能上实现同步有机的结合。

表1 MRI功能代谢成象可以部分替代PET功能

成像分类	PET	MRI	备注
脑血流灌注	13N-NH3 15O-H2O	3D ASL	3D ASL无注射任何对比剂能够获得局部脑组织血流量
脏器血流量	13N-NH3 15O-H2O	eDWI	多b值DWI中小b值反映脏器血流量
组织细胞脂肪含量和代谢	11C-乙酸盐 11C-胆碱	IDEAL IQ	IDEAL IQ精准定量技术无需注射任何对比剂能够获得组织细胞中甘油三酯含量
细胞水通道蛋白	11C-乙酰唑胺	AQP MRI	AQP MRI能够替代PET成像，并部分替代FDG PET成像
乏氧成像	18F-FMISO	BOLD
骨矿物质成像	18F-NaF	ZTE	MRI ZTE技术能够获得完整、清晰和高分辨率骨骼图像。

3DASL(（3D arterial spin labeling）:三维动脉自旋标记技术

DWI（DiffusionWeighted Imaging）:扩散加权成像

AQPMR(Aquaporine MR):水通道蛋白MR成像

BOLD（Blood OxygenationLevel Depend effect）: 血氧水平依赖效应

ZTE(Zero Echo Time）:零回波成像技术

1.3 静音MRI能够获得精准定量化骨骼解剖结构信息。传统的MRI无法获得骨骼解剖结构，特别是骨皮质的解剖结构和定量化的信息。静音MRI具有ZTE技术，而ZTE技术核心是可以获得零回波结构的信息。这与传统的超短回波成像技术（ultrashort echo time, UTE）技术相比较，UTE只能获得回波时间>75微妙，而骨骼结构中骨皮质的回波时间是<>

1.4 PET图像分辨率和灵敏度明显高于传统PET/CT中的PET。PET图像分辨率采用特殊点扩展函数算法后（SharpIR）可以达到亚毫米分辨率，而探测灵敏度几乎是传统PET的3倍。这些对于脑科学研究，神经系统疾病诊断等具有重要的意义。

1.5 PET与MRI能够实现真正的同步扫描，这也是TOF-PET/MR独特功能。PET与MR同步扫描能够不但能能够提高PET/MR图像质量、缩短扫描时间、降低PET正电子药物注射剂量，消除脏器运动带来的伪影，而且能够同时获得解剖结构、功能图像。这个技术可能获得在以前序列扫描不能发现的一些新的生物信息。

2. 一体化TOF-PET/MR在临床诊断、疗效评估和健康管理中应用

PET/MR在神经系统疾病、肿瘤、心血管、常规的保健和健康管理，以及儿科等疾病诊断和疗效评估，指导个体化治疗均具有重要的价值[3、4、5、6、7、8、9、10]。PET/MR在神经系统疾病诊断和疗效评估与PET/CT相比较具有绝对的优势；在肿瘤头颈部肿瘤、腹部和盆腔肿瘤诊断及疗效评估中也明显优于PET/CT，在肿瘤T分期中均优于PET/CT；在心血管系统疾病研究中，除冠脉成像外，在心肌存活性、心脏功能和心肌受体分子成像中明显好于PET/CT设备。在国外专家研究的基础上，我们国内专家使用不同类型PET/MR设备，也已经取得一些重要的经验并获得了可喜成绩[11，12，13，14，15]。

2.1在疾病早期诊断、临床分期中应用

2.1.1 神经系统临床应用：

TOF-PET/MR中750w是超高端静音3.0T ，能够提供无需注射任何对比剂就能够获得脑血流量三维动脉自旋标记技术(3D ASL)、水分子再组织细胞扩散（多b值水分子扩散加权图像）和组织血氧水平（血氧依赖水平依赖效应）。对脑缺血半暗带、帕金森病、痴呆早期诊断、癫痫和线粒体脑病诊断，TOF-PET/MR能够提供更加准确的定量化诊断信息。图1是11C-雷比利脑基底节受体TOF-PET/MR成像图像。可以看出在讲解剖结构与功能、代谢图像结合起来能够显著提高诊断和疗效评估的精确性。用于痴呆诊断18F-THK5117 临床图像获得2014年SNMMI最佳图像奖。目前，更多的基础研究成果表明痴呆发生、发展过程中tau蛋白在神经元微观上沉积具有特征性改变，β样淀粉蛋白沉积缺乏特异性。18F-THK5117tau蛋白成像比11C-PIB β样淀粉成像在痴呆诊断更具有个异性。图2是癫痫患者发作间歇期TOF-PET/MR同步3D ASL和18F-FDG扫描图像，可以看出右侧颞叶局部血流灌注和FDG代谢均降低，可以确定右侧颞叶为癫痫病灶（手术证实）。

表2 一体化TOF-PET/MR神经系统疾病应用

疾病	PET扫描	MRI技术	成像机理
脑缺血半暗带诊断	18F-FDG 18F-FMZ	3D ASL T1、T2 DWI、BOLD	将脑组织血流量、代谢结合起来提高诊断准确性
帕金森病	11C-雷比利 11C-CFT 18F-DOPA	3D ASL T1、T2 DWI、AQP	将脑组织血流量、代谢、受体成像与解剖结构结合
痴呆	11C-PIB 18F-THK5117	3D ASL T1、T2 DWI、AQP	将脑组织血流量、代谢、受体成像与解剖结构结合
癫痫	18F-FDG 18F-FMZ	3D ASL T1、T2 DWI、AQP	将脑组织血流量、代谢、受体成像与解剖结构结合
线粒体脑病	11C-乙酸盐	3D ASL T1、T2 DWI、AQP	将脑组织血流量、代谢、受体成像与解剖结构结合

图1 11C-脑雷比利临床图像（自愿者）

图像依次为MRI、CT、PET、PET/MR和脑3D ASL图像

图2 癫痫患者在发作间歇期¹⁸F-FDG PET/MR临床图像

图像依次是T1和T2、3DASL/T1、¹⁸F-FDG PET/T1融合图像

2.1.2 肿瘤临床应用：

尽管PET/CT和PET/MR在全身扫描过程对于不同部位脏器各有优势。但是，研究结果发现在脑、头颈部、腹腔、盆腔脏器PET/MR诊断效能明显高于PET/CT。这主要是MRI在能够提供高的软组织分辨率基础上，能够发现更小软组织病灶，并且MRI提供3D ASL、IDEAL IQ脂肪定量分析、AQP MRI信息。现有的研究资料表明，在胸部扫描中PET/CT稍优于PET/MR。但是，PET/MR扫描具有注射放射剂量低、扫描速度快，可以采用MRI的ZTE技术成像图像弥补其MRI常规扫描序列的不足。这些都显示出PET/MR在临床应用中巨大潜力。在PET/MR肿瘤成像过程，许多肿瘤对¹⁸F-FDG是低摄取或不摄取（比如：支气管肺泡癌、胃印介细胞癌、原发性肝细胞肝癌、肾脏透明细胞癌、前列腺癌等），而采用MRI的AQP MR、IDEAL IQ和3D ASL成像技术能够提供弥补¹⁸F-FDG PET固有缺陷的更多信息。

PET/MR设备PET和MRI是同步扫描，所以PET/MR图像能够消除运动造成伪影，提高PET/MR全身扫描图像质量。从同一患者¹⁸F-FDG PET/CT的PET和¹⁸F-FDG PET/MR的PET临床图像，可以看出PET/MR的PET图像明显优于PET/CT的PET图像。另外，传统PET/CT由于PET与CT不是同步扫描，胃肠道存在生理性蠕动，导致65%以上病灶的PET与CT图像错位。所以，在胃肠道肿瘤原发灶诊断存在明显的假阳性、假阴性。TOF-PET/MR设备中PET与MRI是同步扫描，克服传统PET/CT和早期PET/MR设备PET、CT或MRI是序列化扫描固有缺陷，使得PET与MRI图像达到精准的配准，从而提高TOF-PET/MR对运动脏器疾病诊断的效能。可以看出，TOF-PET/MR开创运动脏器占位性疾病诊断的新纪元。

由于PET/MR扫描速度快、患者的辐射剂量极低。这就为对肿瘤患者监测治疗效果提供的基础。进行疗效评估需要多次扫描，PET/CT辐射剂量成为患者极大地思想顾虑。而PET/MR极低辐射剂量成为其独特的优势。对于血液病患者的儿童，PET/MR是他们最大的福音。PET/MR扩大在儿童肿瘤患者、妇科疾病中的应用范围。可以看出，与PET/CT相比较，PET/MR全身扫描具有更广泛地临床应用范围。

2.1.3 心血管系统临床应用：

TOF-PET/MR在冠状动脉斑块成像、心肌存活性检测和心功能评价领域具有独特的价值。首先是TOF-PET/MR设备PET和MR同步扫描克服PET/CT在心脏扫描中序列化成像固有缺陷。MR在软组织高分辨率提供心肌高分辨率的解剖结构。从同一患者心脏¹⁸F-FDG PET/CT和TOF-PET/MR比较中，可以看出PET/CT图像显示心尖、室间隔存在¹⁸F-FDG摄取低的假阳性，而TOF-PET/MR显示无异常。在PET/CT图像出现假阳性是由于PET和CT是序列化扫描造成位置错位所至。

¹⁸F-FDG TO-PET/MR能够检测冠状动脉软斑块。ZTE能够获得高密度斑块（钙化组织）的信息，而¹⁸F-FDG能够被冠脉软斑块摄取，采用TOF-PET/MR能够同步获得冠脉软板块和钙化组织信息，达到对冠状动脉斑块精准定量化诊断的目的；¹⁸F-FDG首次通过能够获得心肌血流量，延迟图像能够获得心肌代谢临床图像。TOF-PET/MR融合图像能够更好确定心肌边界，以得到精准的心脏功能临床图像。 TOF-PET/MR在冠状动脉斑块成像、心肌存活性检测和心脏功能评价具有重要的价值。

采用MR小b值扩散加权成像和¹⁸F-FDG同步扫描能够一站式获得心肌血流灌注和代谢的临床图像（见图3），通过MR获得心肌血流量和PET获得心肌代谢。该方法开拓PET/MR在心血管系统临床应用的新领域。

图3 心脏TOF-PET/MRl临床图像

上排是小b值心肌DWI的ADC值图像，下排是FDG PET心肌图像

TOF-PET/MR心脏受体成像也是研究最热门领域。MRI高分辨率心肌图像与TOF-PET受体（11C-HED）融合图像提高临床诊断信心。

2.1.4 儿科临床应用：

由于CT电离辐射作用，常规儿科患者不接受PET/CT扫描。但是， PET/MR具有辐射剂量低，扫描速度快。儿童肿瘤发病率中淋巴瘤最为常见，其中非何杰金氏淋巴瘤和何杰金氏淋巴瘤分别占10%、18%。18F-FDG PET/MR全身扫描对于淋巴瘤早诊断发现、精确分期和疗效评估具有重要价值。此外，骨骼肿瘤、软组织肿瘤也是儿童发病率比较高的肿瘤。预计随着PET/MR普及化发展， 18F-FDG PET/MR全身扫描将被常规用于儿童淋巴瘤、血液病等的诊断和分期。

2.1.5 健康管理和其他：

TOF-PET/MR与传统PET/CT，以及早期第一代、第二代PET/MR相比较MRI具有ZTE技术,TOF-PET具有极高的分辨率和系统灵敏度，TOF-PET/MR被誉为“绿色PET”和”零辐射”PET技术。因此，一体化、同步扫描的TOF-PET/MR在健康查体、保健具有独特的价值。一些学者建议对于经济条件可许的人群，应该每年做一次TOF-PET/MR扫描。

与PET/CT相比较，PET/MR具有扫描速度快、患者的辐射剂量低等优势。TOF-PET/MR临床应用也扩大到育龄妇女、血液病患者范围。对于再生障碍性贫血和骨髓瘤患者，采用PET/MR可以检测到骨髓再生、增生的情况。

3.2. 在肿瘤疗效评估和指导个体化治疗中的应用

为了更好将分子影像中PET/CT技术用于指导肿瘤治疗，美国核医学和分子影像学会与1999年推出PET实体瘤疗效评价标准PET Emission TomographyResponse Criteria in Solid Tumors，PERCIST)。尽管该标准目前还是一个草案，但是将以解剖结构为基础的实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)和PERCIST标准结合起来采用多模式分子影像技术已经在指导肿瘤治疗中发挥出了超出预期的作用和效果。初步临床经验发现PET和MRI获得之间存在差异，而这种差异正是临床医师需要获得信息。

PET/MR临床图像中MR和PET图像可以同时采用RECIST、PERCIST两个标准对肿瘤疗效进行评估。这是PET/MR与PET/CT最大的不同。

3. 一体化TOF-PET/MR在科学研究中的应用

3.1 脑科学研究

最近几年，MRI技术进展极大地推动脑科学研究进展，特别是在脑功能和脑网络研究中取得巨大的成就。但是，迄今所有基于MR或PET脑功能和脑网络的研究均是在不同时间序列或脑功能的变化，这些数据无法揭示脑解剖结构、血流灌注、代谢和受体之间内在的关系[16]。

PET和MR同步扫描为脑科学的研究奠定基础。脑科学研究包括认知机理研究、脑功能研究，以及脑网络研究。TOF-PET/MR最大的特点是采用TOF技术确保PET和MR能够同步扫描，这样就可以获得真正解剖、功能或代谢在同一空间和时间变化，真正获得脑结构、功能和代谢之间的变化，解释脑功能和脑网络之间内在的关系。采用高分辨率MRI和18F-FDGPET图像，以及融合后的PET/MR图像能够清晰辨别不同核团结构和其功能。现在采用的MRI、PET/CT或无TOF技术的PET/MR无法获得真正脑解剖结构和功能、代谢之间在同一空间和时间之间的变化。由此可见，TOF-PET/MR将开启脑科学研究的新时代。

3.2 转化医学研究[16]

3.2.1在新药研发中的应用

采用分子影像技术能够加速筛选高特异性的药物、缩短新药研究的过程，以及探索最佳治疗剂量。分子影像技术采用高度特异性、超高灵敏度的探针技术能够在不损伤原动物模式的基础上，多次重复筛选具有高特异性的药物。相比之下，传统的技术需要将研究的动物处死，获取动物不同的脏器来对比分析，整个研究过程复杂、重复性差、并且无法获得药物在动物全身分布的精确化的信息和数据。采用正电子核素标记的探针，由于使用的探针属于示踪剂剂量，对动物体、人体无损伤。所以，在动物研究取得满意或达到预期的结果时，可以直接将探针用于人体的临床前期研究，这样显著缩短了新药研发的过程，简化整个研究的流程。放射性核素标记的探针进行受体成像能够帮助确立受体、酶类药物治疗最佳剂量。针对人体受体、酶类的靶向药物直接受到受体和酶分布、活性，以及抑制剂或激动剂影响，只有采用分子影像技术才能建立真实的模型，确定最佳的药物治疗剂量。

3.2.2 在疾病早期诊断和个性化治疗中的应用

分子影像技术具有高度灵敏、高度特异性的特点,其成像过程并不影响组织细胞原代谢过程。所以，采用分子影像技术能够在疾病出现症状前无创伤早期发现疾病。分子影像技术采用的探针或示踪剂与分子病理学采用的诊断技术类似，也有学者将分子影像技术称作为“活体分子分子病理学技术”（In vivo molecular pathologytechnology, IMP）。采用分子影像技术和转化医学的理念在冠状动脉粥样硬化诊断中已经显示出很好的临床潜力。由此可见，分子影像技术随着分子影像成像设备和探针技术进展将在疾病早期特异性诊断中发挥更大的作用。分子影像采用的特异性探针为其指导个性化治疗或靶向治疗奠定了基础。最近，一些学者陆续报道采用分子影像技术在指导肿瘤靶向治疗中取得的可惜成果。

综上所述，一体化、同步扫描TOF-PET/MR与传统序列化扫描PET/CT，以及第一代、第二PET/MR具有本质不同。TOF-PET/MR开创神经系统、肿瘤、冠心病、儿科和妇科疾病精准定量化诊断、疗效评估全新平台。由于TOF-PET/MR辐射极低，可以忽略，在健康保健管理中发挥独特的作用。 TOF-PET/MR已经被公认是转化医学中心必备的利器，在转化医学研究中已经发挥重要的作用。

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