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绝经过渡期和绝经后期（指最终一次月经之后的全部时期，下同）激素补充治疗（Hormone Replacement Therapy, HRT）已经历了几十年的历程，其发展及人们对其受益和危险的认识经历了极其崎岖的过程。从2001年后，由于一些研究对心血管疾病的负面结果，使HRT在全球范围内陷入了前所未有的低潮。但随之而来的为防治骨质疏松的高昂医疗成本，中老年女性生活质量的下降促使专家们本着科学的态度，对这些研究的结果进行了深入的探讨和再分析。结果发现，试验人群的年龄差异是至关重要的。女性在绝经的第2个10年中或之后，约50%以上合并心血管性亚临床问题和心血管性疾病，少有严重的绝经相关症状。根据这些研究及其再分析的结果，一项被称为“雌激素应用窗口”的理论逐渐形成。本着为国内各级医师更新知识，与国际接轨的需要，国内绝经领域的各位专家在参考了国际绝经协会、北美绝经协会和亚太绝经协会的最新HRT指南后，结合我国的具体情况，在我国2006年指南的基础上形成这篇新版激素补充治疗指南，希望不仅能够反映HRT领域的最新进展，更重要的是它的实用性和可操作性。中国妇女由于传统上对于激素类药物致癌的恐惧心理，极大的影响了HRT的应用，本指南也对此进行了相应的说明。HRT必须遵循治疗规范，严格掌握治疗的适应证和禁忌证，在适宜人群中推广使用但又要避免滥用，使适龄妇女在低危险下获得最大收益。
一、关于绝经过渡期和绝经后期管理的决策 对卫生保健专业人士和绝经过渡期和绝经后期妇女进行关于绝经后期管理（包括HRT）知识的教育。应根据HRT的适应证，对有需要的妇女提供HRT的相关信息，特别是HRT可以带来的益处。 在妇女开始HRT治疗前，应据其自身状况告知并分析治疗的利弊。在整个治疗期间，每次定期随访时 应对患者进行HRT的受益和危险评估，以决定患者是否继续使用。HRT方案应个体化；当为妇女提供咨询时，涉及治疗弊处应提供绝对数字结果而非百分比，以避免妇女出现不必要的恐慌。 二、推荐绝经过渡期和绝经后期的健康生活方式和身体锻炼 激素治疗只是绝经过渡期和绝经后期管理的一个组成部分，健康的生活方式在任何时侯都是十分重要的；参加任何体育活动比久坐要好。规律运动可以降低总的死亡率和由心血管疾病引起的死亡率；经常参加运动者的身体代谢情况、平衡、肌肉力量、认知以及生活质量更好，并且其心脏不良事件、卒中、骨折以及乳腺癌的发生率可显著降低。 1、锻炼：在锻炼中应尽量避免肌肉-关节-骨骼系统损伤；锻炼的最佳方式为每周至少3次，每次至少30分钟，强度达中等。另外，每周增加2次额外的抗阻力练习会得到更多的益处；保持正常的体重非常重要。肥胖[体重指数（BMI>25 kg/m2) ]对身体健康造成显著的影响，在绝经后妇女中，肥胖已成为一个日益严重的问题；体重若减轻5%~10%，便可有效改善那些与肥胖相关的胰岛素抵抗引起的多种异常状况。 2、健康饮食：推荐的健康饮食基本组成包括：每日进食水果和蔬菜不少于250g，全谷物纤维，每周2次鱼类食品，低脂饮食。应限制摄入食盐（低于6g/日），妇女每日饮酒量应不超过20g；中国地域广大，各地差异甚多，可视当地情况适当调整。 3、其他：提倡戒烟，积极改进生活方式，增加社交活动和脑力活动。
三、HRT的适应证、禁忌证和慎用情况 （一）适应证 HRT是针对绝经相关健康问题而采取的一种医疗措施，可有效缓解绝经相关症状，从而改善生活质量。在卵巢功能开始衰退并出现相关症状时即可开始应用HRT，适应证如下： 1、绝经相关症状（A级推荐）：潮热、盗汗、睡眠障碍、疲倦、情绪障碍如易激动、烦躁、焦虑、紧张或情绪低落等。 2、泌尿生殖道萎缩相关的问题（A级推荐）：阴道干涩、疼痛、排尿困难、性交痛、反复发作的阴道炎、反复泌尿系感染、夜尿、尿频和尿急。 3、低骨量及骨质疏松症（A级推荐）：有骨质疏松症的危险因素（如低骨量）及绝经后期骨质疏松症。 （二）禁忌证 已知或怀疑妊娠、原因不明的阴道流血、已知或怀疑患有乳腺癌、已知或怀疑患有性激素依赖性恶性肿瘤、患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病（最近6个月内）、严重肝肾功能障碍、血卟啉症、耳硬化症、脑膜瘤（禁用孕激素）等。 （三）慎用情况 慎用情况并非禁忌证，是可以应用激素补充治疗的。但是在应用之前和应用过程中，应该咨询相关专业的医生，共同确定应用HRT的时机和方式，同时采取比常规随诊更严密的措施，监测病情的进展。子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫内膜增生史、尚未控制的糖尿病及严重高血压、有血栓形成倾向、胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症、系统性红斑狼疮、乳腺良性疾病、乳腺癌家族史。 四、HRT的初步评估： 对绝经过渡期和绝经后期妇女进行初步评估的目的是判断有无适应证、禁忌证和慎用情况。 1、病史询问：详细询问病史，包括：症状、一般病史、妇科病史、家族史(尤其是乳腺癌及子宫内 膜癌等恶性肿瘤史)、性生活史及绝经相关疾病的高 危因素。 2、体格检查：身高、体重、腰围、血压、乳腺及妇科检查。根据身高体重计算体重指数（BMI）。 3、实验室检查：血常规、空腹血糖和血脂、肝功能、肾功能、宫颈细胞学检查。 4、辅助检查：盆腔B超了解子宫内膜厚度及子宫、卵巢有无病变；乳腺B超或钼靶照相，了解乳腺情况；酌情进行骨密度测定。 五、HRT的随访及管理 对HRT的妇女进行随访管理的目的是评估HRT的疗效和可能出现的不良反应，并再次评估适应证、禁忌证和慎用情况。开始HRT后，可于1~3个月复诊，以后随诊间隔可为3~6月，1年后的随诊间隔可为6~12个月。若出现异常的阴道流血或其他不良反应，应随时复诊。 每次复诊须仔细询问病史，及其他相关问题。推荐每年1次体格检查：如血压、体重、身高、乳腺及妇科检查等。推荐每年1次辅助检查：如盆腔B超、血糖、血脂及肝肾功能检查，乳腺B超或钼靶照相；每3~5年一次骨密度测定。根据患者情况，可酌情调整检查频率。 六、HRT的常用药物及其剂量 1、HRT持续时间：应用HRT时，应个体化用药，且应在综合考虑治疗目的和危险性的前提下，使用能达到治疗目标的最低有效剂量，没有必要限制HRT的期限。应用HRT应至少每年进行一次个体化危险/受益评估，应根据评估情况决定疗程的长短，并决定是否长期应用，在受益大于危险时，即可继续给予HRT。 2、药物剂量：可以考虑应用较现有标准用法更低的剂量，比如每日口服结合雌激素0.3~0.45mg或戊酸雌二醇0.5 ~1 mg、替勃龙1.25 mg、经皮每日释放17β-雌二醇25μg或等量制剂。 3、添加孕激素的原则：（1）对于有子宫的妇女，给予雌激素会增加子宫内膜癌发生危险性，雌激素的致癌危险随剂量加大和治疗持续时间延长而增加；因此，该类妇女在HRT中应用加孕激素；（2）绝经后期激素治疗中孕激素应用的主要目的是对抗雌激素，从而保护子宫内膜。对于已经切除子宫的妇女，则不必加用孕激素；（3）在雌激素持续用药的情况下，孕激素应持续或周期性添加，如每月给予孕激素不短于10~14天；（4）关于使用含孕激素的宫内节育器或不添加孕激素的超低剂量雌激素治疗的安全性问题尚无充分资料证实。 4、HRT用药途径及剂型：（1）口服途径：天然雌激素包括结合雌激素（0.625mg/片，0.3mg/片）、戊酸雌二醇片；合成雌激素包括尼尔雌醇片；推荐应用天然雌激素。天然孕激素包括微粒化黄体酮胶丸（琪宁，100mg/粒）；黄体酮胶囊（益马欣，50mg/粒），均为国产品。合成孕激素包括孕酮和17α-羟孕酮衍生产物，其中最接近天然孕激素的是地屈孕酮(达芙通，10mg/片)；较接近天然孕酮的醋甲羟孕酮(其他名称：安宫黄体酮，2mg/片)；甲地孕酮（其他名称：妇宁片，1mg/片）。19-去甲睾酮衍生物炔诺酮（其他名称：妇康片，0.625mg/片），具有轻度雄激素活性，因此目前不再用于HRT中。研究提示，黄体酮胶丸和胶囊或地屈孕酮与口服或经皮雌二醇联合应用与合成孕酮相比，治疗至少4年，也许甚至8年都不会增加乳腺癌风险，或者可以降低风险。因此建议使用天然孕酮或最接近天然孕酮的孕激素。（2）非肠道途径：①经皮：雌二醇皮贴（其他名称：松奇贴）每日释放17β-雌二醇50μg，每周更换一次，推荐使用1/2贴；雌二醇凝胶（每日经皮涂抹1.25g，含17β-雌二醇0.75mg）。②经阴道：结合雌激素软膏（进口：倍美力软膏；国产：佳加乳膏；每克含结合雌激素0.625mg）。普罗雌烯阴道胶囊（其他名称：更宝芬胶囊，每粒含普罗雌烯10mg）；普罗雌烯乳膏（其他名称：更宝芬乳膏，每克含普罗雌烯10mg）；普罗雌烯阴道片（其他名称：可宝净片，每粒含普罗雌烯10mg和氯喹那多200mg）；雌三醇乳膏（欧维婷，每克含雌三醇1mg）。 5、复方制剂的特点：目前，常用的复方制剂有两类，（1）雌孕激素连续联合制剂----倍美罗（商品名），每盒28片，每片含结合雌激素0.3mg和醋酸甲羟孕酮1.5mg；（2）雌、孕激素周期序贯制剂----克龄蒙（商品名）和芬吗通（商品名）；克龄蒙由11片戊酸雌二醇（2mg/片）和10片戊酸雌二醇（2mg/片） 醋酸环丙孕酮（1mg/片）组成，芬吗通由14片17β-雌二醇（1mg/片）和14片17β-雌二醇（1mg/片） 地屈孕酮（10mg/片）组成。复方制剂的优点是患者服用比较方便。 6、7-甲基异炔诺酮：7-甲基异炔诺酮[其他名称：替勃龙、利维爱（进口），紫竹爱维（国产）]，2.5mg/片，该药在体内的作用具有雌、孕和雄激素三种活性,因其在子宫内膜处具有孕激素活性，因此有子宫的绝经后期妇女，应用此药时不必再加用其他孕激素。 七、HRT的常用方法 1、单用孕激素：周期使用，用于绝经过渡期，调整卵巢功能衰退过程中出现的月经问题。 2、单用雌激素：适用于已切除子宫的妇女。 3、联合用药：适用于有完整子宫的妇女。（1）序贯联合：模拟生理周期，在用雌激素的基础上，每月加用孕激素10~14天。又分周期性和连续性，前者每周期停用雌孕激素5~7日；后者连续应用雌激素。（2）联合并用：每日均联合应用雌、孕激素，亦分为周期性（每周期停用药5~7日）和连续性（每日都用，不停顿）。 在序贯用药过程中，常用周期性出血，也称为预期计划性出血，该方案适用于年龄较轻，绝经后期的早期或愿意有月经样定期出血的妇女；连续联合的方案可避免周期性出血，适用于年龄较长或不愿意有月经样出血的绝经后期妇女，但是在实施早期，可能有难以预料的非计划性出血，通常发生在用药的6个月以内。 八、HRT的用药剂量和具体用法 HRT原则上选用最低的有效剂量。 1、单纯雌激素补充治疗：适用于无子宫的患者，例如：结合雌激素0.3mg~0.625mg/日或戊酸雌二 醇0.5mg~2mg/日，连续应用。 2、周期性序贯治疗：周期性序贯治疗多用结合雌激素0.3mg~0.625mg/日或戊酸雌二醇片1mg~ 2mg/日，连用21～28天，后10~14天加用安宫黄体酮4mg~6mg/日或地屈孕酮10mg/日或微粒化黄体酮胶丸100mg~300mg/日，停药2~7天后再开始新一周期。 3、连续性序贯治疗：结合雌激素片0.3mg~ 0.625mg/日或戊酸雌二醇片1mg~1.5mg/日，不间断，每间隔2周加服2周安宫黄体酮4mg~6mg/日或地屈孕酮10mg/日或微粒化黄体酮胶丸100mg~ 300mg/日。 4、连续性联合用药：（1）连续应用倍美罗；（2）结合雌激素0.3~0.45mg/日或戊酸雌二醇片0.5mg ~ 1.5mg/日，加用安宫黄体酮1mg~3mg/日或地屈孕酮5mg/日或微粒化黄体酮胶丸100mg/日。（3）连续应用替勃龙：一般用法为1.25mg~2.5mg/日，连续应用。 5、绝经过渡期HRT的特点及用药剂量：绝经过渡期是指开始出现卵巢功能衰退的表现到最后一次月经的一段时间，此期妇女易出现月经紊乱。绝经过渡期首先缺乏的是孕激素，而雌激素呈波动性下降。绝经过渡期激素补充治疗以孕激素补充为主，可周期使用，每月10~14天，如每日微粒化黄体酮200mg~300mg、地屈孕酮10mg~20mg或醋酸甲羟孕酮4mg~6mg；如果绝经相关症状仍不能缓解，可根据患者雌激素缺乏症状的严重程度和补充雌激素后的反应，在补充孕激素的基础上酌情个体化添加最低有效剂量雌激素，一般用雌孕激素周期序贯方案；如果有避孕需求，且无禁忌证，亦可采用低剂量复方口服避孕药。对绝经过渡期月经紊乱，特别是单用孕激素不能很好控制周期的妇女，要注意子宫内膜病变的可能。 6、非激素制剂的应用：对于不愿意应用HRT或存在HRT禁忌证的妇女，可选择其他非激素制剂来治疗绝经症状。这些制剂包括：（1）植物类药物：黑升麻异丙醇萃取物（进口，商品名莉芙敏）、升麻乙醇萃取物（国产，商品名希明亭），国内外研究表明此类药物对于绝经相关症状的缓解安全有效。（2）选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂（SNRIs）、可乐定（clonidine）、加巴喷丁（gabapentin）等辅助和替代药物。现有的资料表明，这些治疗对缓解绝经症状可以有一定效果，但其效果和副作用与HRT不同。因此，对于长期使用上述治疗方式的安全性和疗效有待进一步研究。
九、局部雌激素的应用 绝经后期妇女阴道干燥、疼痛、性交困难、尿频、尿急等生殖泌尿道萎缩的症状十分常见，约12%~15%的50岁以上的妇女有以上症状。阴道局部应用雌激素能明显的改善生殖泌尿系统萎缩的症状。 1、局部用药适应证：仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时，推荐阴道局部用药；对肿瘤手术、盆腔放疗、化疗以及其他一些局部治疗后引起的症状性阴道萎缩和阴道狭窄者，推荐阴道局部用药；对于非激素依赖性癌症妇女的阴道萎缩，治疗同无癌症史者。对有激素依赖性癌症史的妇女，取决于每位患者咨询肿瘤科医生后的选择。 2、局部用药方法：阴道用药，每日1次，连续使用2周症状缓解后，改为每周用药2~3次。 3、局部用药注意事项：使用不经阴道粘膜吸收的雌激素，如普罗雌烯阴道胶囊和乳膏，理论上无需加用孕激素，但尚无资料提示长期（一年以上）应用的全身安全性；现有证据表明短期（3个月内）局部应用低剂量可经阴道粘膜吸收的雌激素----结合雌激素软膏（0.625mg/g）和雌三醇乳膏（1mg/g）治疗泌尿生殖道萎缩时，通常不需要加用孕激素，而尚无资料提示长期（一年以上）应用局部雌激素的全身安全性。目前，尚没有充足的资料推荐局部使用常规剂量雌激素1年以上者子宫内膜的保护方法，因此，长期使用者，应监测子宫内膜，根据检测情况决定是否定期应用孕激素。对于阴道局部应用较大剂量雌激素，或者用药中出现突破性阴道流血症状时，需要在密切监护下加用孕激素。
十、需要关注的几个问题 1、心血管系统疾病：在中国，肥胖、糖尿病和高血压的发生率正在明显增加，发生心血管疾病的危险性也随之增加，绝经对传统的心血管系统疾病的危险因素产生负面影响，包括脂肪分布从女性型向男性型转变，糖耐量降低，血脂异常，血压增加，交感神经系统紧张，血管内皮功能障碍及血管炎性反应等；与男性相比，女性的动脉压增高和糖尿病是发生心血管疾病的重要危险因素，而且女性冠心病的症状常不典型，发生心梗后预后更差。心血管疾病的一级预防措施包括：戒烟酒、饮食控制、减轻体重、降低血压、控制血糖及血脂。不推荐仅为预防心血管疾病使用HRT；绝大多数临床前研究和观察性研究支持激素治疗对降低心血管疾病的风险有益；HRT通过改善胰岛素抵抗能够明显降低糖尿病的危险，其对心血管疾病的其它危险因素，如脂蛋白谱和代谢综合征，可能也有作用。一项随机对照研究显示，对已患有冠状动脉疾病或有亚临床动脉粥样硬化的老年女性中，在开始激素治疗的第一年中，冠状动脉事件增多（被称为“早期危害”）。因此HRT不应用于心血管疾病的二级预防。另有证据表明，对于小于60岁无心血管疾病的近期绝经的女性（被称为“时间窗”），开始HRT不会引起早期危害，并能够降低心血管疾病的发生率和死亡率。60岁以上的妇女是否继续HRT则需根据总体的危险-获益分析决定。单用雌激素可能对冠状动脉有更多的益处，需要加用孕激素的女性，尽可能选用对心血管系统无不良作用的孕激素如地屈孕酮、屈螺酮等。对有静脉血栓栓塞史的妇女应用HRT勿口服用药，应选择经皮途径的HRT，有潜在或已证实有静脉血栓栓塞和卒中危险因素的妇女，在进行HRT前应进行个体化咨询。 2、乳腺癌：雌激素和（或）孕激素治疗达3~5年不会显著增加患者终生发生乳腺癌的危险。现有HRT应用的循证医学数据表明，HRT治疗5年以上者，乳腺癌的发生危险是不确定的，这同文献报道的结果并不一致，即使发病危险增加，也只是与其他危险因素如肥胖和每日饮酒超过2倍标准饮量的影响相似。对于使用不同种类和通过不同途径给药的雌激素、孕激素和雄激素，可能对乳腺癌的发病危险有不同影响，现有的数据提示，天然或接近于天然的孕激素可能不增加乳腺癌的发生率，但目前还没有足够的数据来评价。妇女健康干预研究（WHI）的数据显示，单用雌激素达7年不会增加乳腺癌发生的危险，甚至稍有下降；但根据目前的证据，乳腺癌仍然是HRT的禁忌症。 3、骨质疏松：预防过早绝经和继发性闭经患者的骨丢失是HRT的指征。对于有骨质疏松症相关骨折危险的60岁以下绝经后期妇女，可推荐HRT；对于仅以预防骨折为目的的60岁以上妇女，不推荐开始使用HRT；对于那些已经持续应用HRT的妇女，需要根据个体考虑其给药方法和剂量，并与其它已确认的疗法相权衡；采用HRT防治骨质疏松症应用最低有效剂量，经皮比口服给药方式副作用小；停止HRT后，会再次出现骨量丢失，存在骨折危险的妇女应该接受其他已经证实有效的骨保护作用的药物治疗。 4、泌尿系统：在绝经后期妇女中，生殖泌尿系统萎缩症状如阴道干燥、疼痛、性交痛、尿频、尿急等非常常见。生殖泌尿系统萎缩症状对雌激素有良好的反应，尤其是阴道局部使用雌激素。但停止使用后，症状可能再次出现。单纯压力性尿失禁治疗首选盆底肌训练和手术治疗，全身激素治疗不能预防和治疗压力性尿失禁；但围手术期阴道局部应用雌激素有利于手术的操作和恢复；对于合并有急迫性尿失禁或膀胱过度活动症（overactivebladder, OAB）的绝经后妇女，一线治疗方法为抗毒蕈碱药物[首选用药：M受体拮抗剂托特罗定（Tolterodine）]加阴道局部使用雌激素。 5、认知功能：自然绝经后期间开始使用HRT，对认知功能的长期影响目前尚不明确。没有充分的数据说明是否在绝经后早期使用HRT能增加或降低晚期痴呆危险。手术绝经患者术后使用HRT，对认知功能可能具有短期益处；不推荐HRT作为任何年龄预防认知能力下降或痴呆的唯一的一线治疗；HRT似乎增加那些在65岁之后首次HRT妇女痴呆的发生率。 6、结肠癌：循证医学证据支持， HRT联合制剂可降低结肠癌的发生危险。不推荐仅为预防结肠癌而使用HRT。 7、妇科恶性肿瘤患者术后：目前，对妇科恶性肿瘤患者术后的激素补充治疗尚缺乏多中心、随机的、大样本、前瞻性的循证医学研究证据。总体原则应该持慎重态度，与患者充分沟通，知情选择。现有的临床研究资料可得出下列结论：（1）卵巢癌术后应用HRT，多数临床报道无降低上皮性卵巢癌的无进展生存期和总生存期的危险。对于绝经相关症状严重的，可以根据患者的情况，权衡利弊个体化应用，以提高患者的生活质量。（2）宫颈鳞状细胞癌术后HRT，没有降低无进展生存期和总生存期的危险，同时可能降低放疗后直肠、膀胱、阴道的副反应，改善绝经相关症状，提高生活质量。对宫颈腺癌手术后HT尚缺乏相关研究，目前认为可参照子宫内膜癌处理。（3）子宫内膜癌术后HRT，目前一些研究结果认为不会增加Ⅰ、Ⅱ期子宫内膜癌患者复发和死亡的危险，但在临床使用时要慎重，应该根据患者的具体情况、权衡利弊、个体化的选择治疗药物，缓解绝经相关症状，提高生活质量。 8、卵巢早衰：卵巢早衰指40岁以前绝经，又称“提前绝经”，提前绝经的妇女会有特别的需求，应额外进行咨询。对于提前绝经者，应较正常时间绝经妇女所用雌激素剂量稍大，推荐HRT应至少用至正常自发性绝经年龄，之后，应按照正常年龄绝经妇女进行管理。对于40岁以前切除双侧卵巢的妇女，可考虑应用雌激素和必要时雄激素治疗。
十一、绝经后期妇女的雄激素补充治疗 雄激素与一些绝经症状（如乏力、性欲下降等）可能有关系，但目前没有客观指标评估患者是否缺乏雄激素以及缺乏的程度，也没有单独的雄激素补充药物，若存在上述问题，建议使用替勃龙。 参考文献: [1]Board of the International Menopause Society, PinesA, Sturdee DW, et al.IMS updated recommendations on postmenopausal hormone therapy.Climacteric, 2007,10:181-194. [2]Compel A, Rozenberg S,Barlow DH, et al.The EMAS2008 update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacementtherapy. Maturitas, 2008,61:227-232. [3]Utian WH, Archer DF, Bachmann GA, et al. Estrogenand progestogen use in postmenopausal women: July 2008 position statement ofThe North American Menopause Society. Menopause,2008.15:584-602. [4]North American Menopause Society. The role of localvaginal estrogen for treatment of vaginal atrophy in postmenopausal Women: 2007position statement of The North American Menopause Society. Menopause, 2007,14:355-369. [5]APMF 2008 Consensus Statement on the Management ofthe Menopause [DB/OL].[2010-7-2].http://www./news/. [6]中华医学会妇产科学分会绝经学组．绝经过渡期和绝经后激素治疗临床应用指南修订草案(2006版)．中华妇产科杂志，2008，43：396-398． 来源：妇科内分泌 |
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