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北京大学人民医院心内科 许俊堂
一、血栓性疾病的定义 血栓形成（thrombosis）是人体组织血管受到损伤时形成止血性血凝块（haemostatic clot）的过程，血栓形成过程首先是血小板在损伤部位粘附、聚集形成血小板血栓（platelet plug），在此基础上凝血系统（coagulation system）激活形成凝血酶（thrombin），凝血酶将血栓形成的原料纤维蛋白原变成止血性的纤维蛋白（fibrin）血栓。血栓形成是人体重要的保护机制，避免个体在遇到创伤时过量的血液从血管中溢出。人体内除了血栓形成的因素以外，还有抑制血栓形成的机制，称为抗凝（anticoagulation），抗凝将止血过程限制在损伤局部，并抑制体内异常的血栓形成。生理性止血形成的止血血栓（thrombus）在完全止血使命以后必须被适时地清除，机体清除已经形成血栓的过程称为纤溶（fibrinolysis）。需要对纤溶活性进行有效地调节，如纤溶过强，止血血栓在形成后很快被溶解和清除，必然造成出血；如果纤溶减弱，则止血血栓不能被及时和有效地清除，调节纤溶的机制是抗纤溶（antithrombolysis）。 血栓形成与血栓溶解、凝血与抗凝、纤溶与抗纤溶都是一对“阴阳平衡”，一方面保证血液能够在血管内正常流动，既不形成血栓，也不出血；另一方面将止血过程限制在损伤的局部，不至于因局部损伤导致全身性的血栓形成；第三能保证在止血血栓完全止血使命后，被适时有效地清除。 栓塞（embolism）是血管局部形成的血凝块顺血流嵌顿到其他部位血管，导致相应组织、器官缺血、坏死或者严重生理紊乱的过程。 血栓可以发生在心血管的任何部位，甚至可以发生弥漫性血管内凝血（DIC），血栓常发生的部位是体循环的动脉或者静脉。生理性血栓形成多发生在血管外，是对创伤的止血（haemostasis）反应，是保护性机制；而病理性血栓形成多发生在血管内，造成组织缺血或者淤血，引起血管事件（vascular events）甚至发生血管性死亡（vascular death）。栓塞可以发生在体循环动脉（systemic arteries），也可以发生在肺循环动脉（pulmonary arteries），但一般不会发生在静脉系统。 笔者认为血栓性疾病（thrombotic diseases）可以称为血栓栓塞性疾病（thrombo-embolic diseases）、血管血栓性疾病（vaso-thrombotic diseases）或者血栓相关疾病（thrombosis-related diseases），三者的内涵和外延有所不同，但基本含义一致。笔者也愿意将血栓性疾病主要归于三大类，即动脉粥样硬化血栓形成（atherothrombosis）、静脉血栓栓塞（venous thrombo-embolism）和动脉栓塞（arterial embolism）。 二、动脉粥样硬化血栓形成 动脉血栓形成主要累及心血管、脑血管和外周动脉血管（下肢动脉、肾动脉等），这些部位的血栓形成多数是在动脉粥样硬化（atherosclerosis）斑块破裂的基础上形成的，即血管内壁的损伤导致血栓形成，严重导致心肌梗死（myocardial infarction）、脑梗死（cerebral infarction）和急性下肢缺血、坏死等。因此，动脉粥样硬化血栓形成就是在动脉粥样硬化基础上斑块破裂和血栓形成，导致血管事件甚至血管性死亡的过程。 动脉粥样硬化是数十年的病变过程，斑块破裂只是瞬间的事情，血栓形成也只有10几秒钟，但导致的是致死（mortality）和致残（morbidity）的血管事件，没有血栓形成就没有血管事件（no thrombosis, no events）。一处血管床发生了血管事件，意味着其它血管床也将发生或者容易发生类似的血管事件。外周动脉疾病本身主要是影响生活质量和致残，但这类患者将来发生心肌梗死、脑梗死或者血管性死亡的危险性明显增加，严重下肢动脉疾病患者的5年生存率几乎与结肠癌一样。 就其病理生理基础而言，急性心肌梗死（冠状动脉血栓形成）和急性脑梗死（脑动脉血栓形成）实际上是一类疾病，可以统称为动脉粥样硬化血栓形成，差别只是发生部位不同，临床表现各异，但治疗原则应该一样，即开通血栓闭塞的血管和维持血管开通。动脉粥样硬化血栓形成还包括外周动脉血栓闭塞性疾病（peripheral obstructive artery disease，POAD）。 笔者将动脉粥样硬化血栓形成分为闭塞性和非闭塞性两大类： 闭塞性(occlusive)意味着动脉粥样硬化斑块破裂基础上形成的血栓将动脉管腔完全阻塞，导致ST段抬高的心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）、脑梗死以及急性下肢缺血（ischemia）、坏死（necrosis）或坏疽（gangrene）等。 非闭塞性(non-occlusive)又分为稳定性和不稳定性两类。稳定性(stable)是未破裂固定狭窄斑块导致的发作性缺血性临床表现，包括稳定性心绞痛（stable angina）、“慢性缺血性脑病”（如血管性痴呆、立位头晕等）和下肢间歇跛行（intermittent claudication）等。不稳定性(unstable)存在斑块破裂和血栓形成，但血管未闭塞，血流未中断，包括非ST 段提高的急性冠状动脉综合征（non-ST segment elevation ACS）、短暂脑缺血发作（transient ischemia attack，TIA）和下肢间歇跛行基础上出现休息性肢体疼痛（resting limb pain）。 动脉粥样硬化血栓形成疾病的危险因素包括两大类，一类是不可治疗和逆转的危险因素，包括遗传、性别和年龄；另一类是可以治疗和逆转的危险因素，主要包括高血压、血脂紊乱、糖尿病、吸烟等，这类后天性的危险因素都是与生活方式相关的，往往都是代谢综合征的一部分。遗传不可改变，性别无法选择，年龄应该是最主要的危险因素，而生活方式相关的危险因素决定着一个人的命运。 四、静脉血栓栓塞 静脉血栓栓塞（VTE）包括深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），深静脉血栓形成（DVT）主要并发症或者后果是发生致死性（fatal或者lethal）肺栓塞，据国外报道，全髋关节置换手术致死性肺栓塞发生率为每1000人1-4，髋骨骨折致死性肺栓塞的发生率达到了3.6%–12.9%（表1）。 西方静脉血栓栓塞导致的死亡排在心脑血管疾病和恶性肿瘤之后的第三位，我国发病率也相当高。据北京大学人民医院吕厚山和北京大学第一医院袁训芝、吴新民等的调查，我国外科大手术DVT发生率在50%左右，与国外报道的情况非常一致。内科疾病静脉血栓栓塞发生率虽然没有外科大手术那么集中（表2），但由于病员基数较大，静脉血栓栓塞总体发生率内科是外科的三倍。 80%的深静脉血栓形成没有临床表现，即便有表现也往往被忽视；肺栓塞往往缺乏特异性的临床表现，结果是静脉血栓栓塞的发病率很高，而发现率非常低；如果缺乏警惕性或者“想不到”，临床很难诊断静脉血栓栓塞。
表1 骨科大手术VTE的发生率（未抗凝）
表2 内科患者VTE的发生率（未抗凝）
下肢深静脉血栓形成分为近端（proximal）和远端（distal），近端指腘静脉（popliteal）以上的下肢深静脉，如股静脉（股浅静脉、股深静脉）、腘静脉，远端指腘静脉以下的小腿深静脉，包括胫静脉（胫前静脉、胫后静脉）和腓静脉。近端深静脉血栓形成更容易发生肺栓塞，尤其致死性肺栓塞，而远端者不容易发生；近端者可能需要进行溶栓治疗，而远端者单纯抗凝就够了；近端者复发的风险较大，往往需要更长时间地口服华法林二级预防；远端者复发的风险较小，口服华法林的时间可短于近端深静脉血栓形成。 按照发生的基础，静脉血栓栓塞的风险可以分为三类，一类是严重可逆的危险因素，如外科创伤或者大手术；第二类是不太严重也不容易被消除的危险因素，如多数内科疾病和恶性肿瘤患者；第三类是特发性（idiopathic），即没有临床可以查及的危险因素，如健康年青人发生静脉血栓栓塞。除损伤导致静脉血栓形成以外，静脉血栓形成多与血流缓慢和引流不畅有关，另外血液成份的改变，如抗凝血酶缺乏、异常纤维蛋白原血症、活化蛋白C抵抗导致的静脉血栓栓塞往往被称为易栓症（thrombophillia）。 静脉血栓栓塞的发生与危险因素的有无、多少、暴露的强度和持续的时间有关，基于危险因素可以对患者进行危险分层（risk stratification），即发生静脉血栓栓塞的风险评估。如年青人小手术为低危患者，普外科大手术为中危患者，骨科大手术为高危患者，高龄患者行骨科大手术同时伴有静脉血栓栓塞的内科因素为极高危患者。 静脉血栓形成导致受累局部血液回流不畅，发生淤血和水肿，甚至局部坏死，导致肢体功能障碍；另外，静脉系统的血栓也可以顺血流栓塞在肺动脉，导致更严重的后果，致死性肺栓塞是深静脉血栓形成最为严重的并发症；如果深静脉内血栓负荷大或者没有及时有效治疗，还可导致血栓后综合征（post-thrombotic syndrome），影响肢体功能。 五、外周动脉栓塞 按照栓子（embolus）来源，动脉栓塞分为动脉源性、左心源性（cardiogenic）、和反常栓塞（paradoxical embolism）。动脉源性是动脉上游向下游的栓塞，近段较大血管的血栓栓子或者破裂的粥样物质栓塞到末梢小血管，如非ST段抬高心肌梗死时附壁的血小板血栓脱离栓塞到末梢小动脉造成微梗死。左心源性是左心向外周动脉栓塞，如房颤患者心房内附壁血栓顺血流栓塞到脑动脉或肢体动脉，人工瓣膜血栓性赘生物脱落导致栓塞，心肌病时左室附壁血栓向外周动脉栓塞。反常栓塞是深静脉内血栓栓子经未闭的卵圆孔或者其他异常通道（房缺、室缺、动脉导管未闭）栓塞到外周动脉，同时发生肺栓塞时容易出现，因为这时肺动脉高压使得右心压力升高，容易造成右向左分流。 动脉栓塞是非ST段抬高心肌梗死的发生机制，动脉栓塞也是缺血性脑卒中的重要发病机理基础，但在临床动脉栓塞往往容易被忽视。 六、血栓栓塞性疾病的诊断 血栓栓塞性疾病的诊断主要基于病史、查体和辅助检查，如心电图、心脏肌钙蛋白、脑CT检查、血管超声、血管造影等。对于动脉粥样硬化血栓形成性疾病，危险因素的评估和检测对于判断有无疾病和预后非常重要，危险因素评估也是治疗决策的依据，这些危险因素包括年龄、性别、家族遗传史、家族早发血管血栓性疾病病史，血压、血脂、血糖及其控制情况，吸烟史等。在高危人群应通过健康体检及早发现相关危险因素，及早有效干预。 对于静脉血栓栓塞的诊断主要应提高诊断的意识，提高临床对高危病人发生静脉血栓栓塞的警惕性。D-二聚体（D-Dimer）的增高虽然不能诊断静脉血栓栓塞，但如果不增高可以基本上排除。下肢深静脉血管超声对于深静脉血栓形成（尤其近端DVT）的诊断不但敏感性高，特异性也非常强。肺栓塞的诊断首先基于发生的基础和临床表现，如大手术后第一次下床出现的呼吸困难或者晕厥，首先应想到肺栓塞。血气分析对于肺栓塞的诊断帮助不大，主要用于监测病情变化，但如果氧饱和度下降说明病情较为严重。CT或者磁共振肺动脉造影是诊断肺栓塞的主要手段，能提供有关肺栓塞的直接征象。 血液流变学检查的结果不能协助诊断或者预测心脑血管血栓性疾病，也就是说无法预测脑梗死或者心肌梗死。血液流变学不能作为治疗决策或者用药的依据，也不能判断治疗的效果。其他血液学检查指标，如血凝分析也是这样。 七、动脉粥样硬化血栓形成的防治 据黄帝内经，“上医治未病之病，中医治将病之病，下医治已病之病”。动脉粥样硬化血栓形成疾病的防治应采取综合的防治策略，即应综合治理（横向的，sectional）和常抓不懈（纵向的，longitudinal）。应着重预防动脉粥样硬化病变的形成，稳定动脉粥样硬化斑块不发生破裂，使用有效抗栓药物防止在斑块破裂后形成血栓堵塞血管而导致严重后果。 对于动脉粥样硬化血栓形成性疾病，病变始于青少年，发病始于中老年；死残在于事件，首犯是血栓；从小来防范，益寿又延年。 应通过宣传教育，倡导文明健康的生活方式，如少吃多活动，饮食总量控制和结构调整，戒烟少酒。总量控制可以归结为“先喝汤后吃饭，八成饱不加餐”；结构调整可以理解为“不要太甜，不要太咸，不要太油腻”。从儿童抓起，避免超重或者肥胖。检测体重指数和腰围、腹围对于判断超重/肥胖和代谢综合征非常重要，但却是件非常麻烦的事情，笔者推荐一个简单的方法，就是站立时腹部平胸（骨），仰卧位平或者低于耻骨（部），床底下够东西不气喘。定期检查和及时发现高血压、血脂紊乱和糖尿病等危险因素，通过改变生活方式和药物干预等措施控制这些危险因素，延缓或者避免动脉粥样硬化病变的发生和发展。即便有了病变，也可以通过行为和药物干预避免斑块破裂，抗栓治疗预防斑块破裂的基础上形成血栓，预防出现血管事件。 一旦因斑块破裂和血栓形成发生了血管事件，能够做的只是亡羊补牢，除积极治疗和减少损失外，下一步就是要通过积极干预防止再发生类似的血管事件。如无禁忌，对已经发生血管事件的患者，应终身服用小剂量阿司匹林，他汀类调脂药物可以稳定斑块和防止再发生血管事件，二级预防也应常规使用。 外周动脉疾病患者主要的风险是发生心肌梗死、脑梗死和血管性死亡，作为外科医生不但对此要有清醒的认识，在具体工作中还要评估患者发生心脑血管事件的风险，采取有力措施预防发生心肌梗死等血管事件，具体应当积极控制血压和血糖，积极使用倍他阻滞剂、他汀类调脂药物和抗血小板药物，不可只顾血管和手术本身，避免血管通人死等严重情况的发生。 其实一级预防远比二级预防显得重要，挽救的患者也更多，因为这部分患者基数很大，是否采取一级预防措施取决于危险因素的有无、多少和强度。除改变生活方式和控制危险因素以外，高危患者应长期服用阿司匹林。 英国高血压协会（BHS）在1999和2004年，欧洲心脏病学会在2003年公布的指南中都包含阿司匹林抗栓的内容，并且这些指南建议在所有高血压患者积极进行血脂干预。 一级预防：如果患者年龄 3 50岁，血压控制在150/90mmHg以下，并且伴靶器官损害（如左室肥厚、肾脏损害或者蛋白尿）、糖尿病或者10年心血管疾病危险 3 20%之一，使用阿司匹林75mg/日。 二级预防（包括2型糖尿病患者）：已经存在心血管事件患者（如心肌梗死、心绞痛、缺血性脑血管疾病、外周血管疾病或者动脉粥样硬化血管疾病），除非存在禁忌，所有患者使用阿司匹林75mg/日抗栓。 糖尿病损害内皮细胞功能，诱发或者加重动脉粥样硬化；激活血小板；凝血物质的合成增加或者活性增强；纤溶活性下降，和血液流变学异常。糖尿病动脉粥样硬化病变炎症活跃，斑块更容易破裂，导致血栓形成和血管事件。 美国糖尿病学会（ADA）推荐：在所有患糖尿病和大血管疾病的成年人，使用阿司匹林治疗（75–325 mg/日）(证据水平A)；在年龄340岁，患糖尿病，有一项或者多项其他心血管危险因素的患者，考虑开始使用阿司匹林一级预防（75–325 mg/日）；在年龄<21岁的患者不要使用阿司匹林；年龄30~40岁，有其他心血管危险因素的患者，考虑使用阿司匹林治疗。 即便我们进行了有效的一级和二级预防，动脉粥样硬化血栓形成仍是人类致死和致残的大敌。我们多数人的宿命是：生于血管通畅，长于动脉硬化，死于血栓形成（born with patent vasculature, developing with atherosclerosis and died with thrombosis）。 八、静脉血栓栓塞的防治 静脉系统的血栓形成应着重避免引起血流减慢的因素，如手术患者尽早离床活动，长时间飞行旅行注意定期活动下肢，大手术或者严重创伤患者术后使用抗血栓药物等。差不多有70-80%的深静脉血栓形成不伴下肢肿胀，下肢手术或者创伤后腿部肿胀往往被认为是手术引起。内科患者应注意单侧下肢肿胀和不适，一旦发现应当尽快到医院就诊，以免发生肺栓塞等严重后果。 静脉血栓栓塞的预防措施包括药物和器械两类。主要药物是低分子肝素、普通肝素和华法林，器械方法包括间歇充气压力泵（IPC）和梯度压力弹力袜（GCS），两者可联合应用，具体适应症和用法请参见2004年美国胸科医师学会（ACCP）的抗栓指南。 肺栓塞的血栓栓子主要来自下肢深静脉，少数来源于上肢静脉和右心房。肺栓塞发病率和死亡率都很高，死亡多发生在起病后的3小时以内，有时没有明显下肢肿胀的症状和体征，发生突然。肺栓塞多出现在有长期卧床，长时间坐飞机，下肢创伤、手术病史的患者；有些患者有血栓形成的遗传学因素或者因患了恶性肿瘤自发血栓形成，找不到什么诱因。不明原因或者难以解释的呼吸困难是肺栓塞的主要临床表现，应当尽快到医院就诊。 深静脉血栓形成主要的治疗目的是防止发生肺栓塞，尤其致死性肺栓塞，其次防止发生血栓后综合征。主要治疗措施是抗凝，低分子肝素和华法林同时开始应用，国际标准化比值达到（INR）2.0-3.0之间连续两天停用低分子肝素，继续使用华法林。肺栓塞的溶栓治疗仅限于有血液动力学不稳定的患者，目的在于挽救濒临死亡的重症患者，多数抗凝治疗即可。 溶栓治疗对于深静脉血栓形成不能减少肺栓塞的发生率，但可以通过减小血栓负荷而减少血栓后综合征的发生率，因此溶栓应仅限于那些广泛的髂股静脉深静脉血栓形成。腔静脉滤器适用于下肢静脉近端血栓，抗凝治疗禁忌或有并发症；经充分抗凝反复发作肺栓塞；行肺动脉血栓切除术或肺动脉血栓内膜剥脱术的患者。手术和介入治疗仅限于可能发生静脉性坏疽，为了挽救肢体的情况。 除积极治疗外，在出院后必须定期随访，在监测血液的情况下服用一段时间的华法林，以防静脉血栓栓塞的复发。二级预防的时间应根据患者的危险分层，如果VTE的发生具有明确的诱因，如外伤和手术后发生的近端DVT，无其他危险因素，华法林抗凝4~6个月就足够了；如果仅为小腿深静脉血栓形成，无其他危险因素，抗凝4~6周即可；如果存在其他危险因素，如严重疾病未愈、仍在卧床、患糖尿病等，需要抗凝6-12个月。反复发生VTE、患易栓症或者不明原因的VTE、恶性肿瘤伴VTE应该长期或者终身抗凝。 恶性肿瘤患者发生静脉血栓栓塞应使用低分子肝素抗凝至少3~6个月，病情不稳定或者恶化者应考虑长期使用低分子肝素抗凝。据研究，活动的恶性肿瘤患者即便尚未发生静脉血栓栓塞，预防剂量的低分子肝素也能提高5年生存率。恶性肿瘤患者抗凝获益的具体机制尚未完全明了，可能与低分子肝素的抗炎、抗栓、抗增殖、抗转移等有关。 对于深静脉血栓形成治疗应该基于病情和病人的需要优化治疗方案，避免治疗过度和不适当的干预。应转变思维模式，由针对血栓本身转变到预防发生肺栓塞；由通过外来手段去除血栓转变到抗凝基础上依靠机体自身纤溶活性清除已经形成的血栓；由单纯的只注重治疗转变到有效的一级和二级预防；由过度干预转变到优化的适当处理。 对于发生静脉血栓栓塞的高危患者，基于循证医学推荐，不抗凝是违反伦理的；如果因为不抗凝发生了致死性肺栓塞，那么伦理问题就会变成法律问题。无论你对静脉血栓栓塞了解多少，有多深入，在今天，静脉血栓栓塞已经成为我们无法回避更不能忽视的问题了。 九、动脉栓塞的一级和二级预防 动脉栓塞的血栓栓子主要来自左心房，也有来自左心室的。持续房颤患者每年发生脑栓塞的可能性为5%，脑栓塞导致的脑卒中比脑血栓形成导致的脑卒中具有更高的致死率和致残率。华法林降低脑卒中的风险68%，降低死亡23%，阿司匹林也有效，但效果明显不及华法林，两者安全性无明显差别。二级预防只有华法林有效。我们的观察性研究显示，口服华法林维持国际标准化比值INR 2~3对中国人同样安全和有效，专职的血栓病医生和血栓防治门诊是保证口服华法林抗凝患者效果和安全性最重要的措施。 溶解已经形成的血栓的药物都是静脉用药，迄今为止还没有国际上公认的口服“化栓”药物（溶栓药物）。华法林和肝素（包括低分子肝素）是抗凝药物，其作用在于防止新血栓形成，对于已经存在的血栓，两类药物都没有直接的溶解作用，但机体自身具有很强的溶解和清除自身血栓的能力。 华法林是目前上市的唯一口服抗凝药物，华法林是个好药，但必须用好，用不好就是毒药。口服的因子IIa和因子Xa抑制剂（rivaroxaban）正在进行III期临床试验中，随着新的口服抗凝药物的研发和进入临床，可以预言华法林终将被取代，也可以说华法林时代即将结束，现在正处于后华法林时代。 十、结语 有血液的地方就有可能发生血栓，血栓伴随许多疾病过程，血栓的预防应当首先控制形成血栓的危险因素，在控制危险因素的基础上对于高危患者采取预防血栓的措施。 一年输两次液，春秋各一次，是许多患者防病治病、防栓治栓的主要手段，这种做法没有科学依据。且不说药物是什么，疗效又如何，一年三百六十五日，就算每次输液2周，那剩下的四十八周怎么办，一年输液2次能顶住么？ 血栓栓塞性疾病的治疗方法包括药物、手术和介入办法，需要内外科结合，预防与治疗相结合，优化诊断和治疗程序，争取让患者得到最大的获益。不是我们有什么，能做什么就给患者用什么，关键是什么最获益，风险最小，价格最低。十八般武艺样样精通，但不能样样用；不能药物、手术和介入三板斧齐上。 DVT的治疗不但溶栓，还手术取栓，同时放滤网，最重要的环节术后抗凝反而忽视了，造成患者二进宫、三进宫，接着再重复上面的过程，这是非常不正规、不循证的医疗行为。重视患者全身情况和内外科的配合，不能血管开通，患者人死了；需要外科治疗者，也不可非要内科保守，下肢动脉栓塞取栓是很好的办法。 防治血栓性疾病不单是医生的职责，也需要提高公众的认识水平，需要政府和媒体的广泛支持。血栓相关疾病需要全方位的防治策略，只有这样才能保证我们的国民更健康，更长寿。 |
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