从吗丁啉的适应证变迁谈起 2014年3月7日，因吗丁啉（多潘立酮）可能带来的心血管风险（包括QT间期延长和恶性心律失常），欧洲药品管理局(EMA)药物警戒风险评估委员会(PRAC)建议限制含多潘立酮成分药物在欧盟的使用，包括缩减适应证（仅用于缓解恶心呕吐症状，而不再适用于腹胀、不适及烧心症状）、限制使用剂量，及缩短治疗时间等（使用时间不应超过1周）。 此前EMA批准多潘立酮用于治疗各种原因引起的恶心、呕吐，以及控制腹胀、不适及烧心症状，在部分欧盟国家中可用于儿童。但多潘立酮注射剂早在1985年即已因其心脏不良反应退市。而美国FDA从未批准多潘立酮的任何适应证，此药也从未在美国上市。 非处方药≠绝对安全 我国SFDA批准的适应证与欧洲相似，包括消化不良、腹胀、嗳气、恶心、呕吐、腹部胀痛。由于是OTC（非处方药），百姓不需凭医生处方即可在药店柜台买药，加上各种电视台广告多年来的狂轰滥炸，吗丁啉早已深入人心，因此，我国吗丁啉的滥用更为严重。 吗丁啉的主要不良反应是引起QT间期延长，可致尖端扭转型室性心动过速（可为致命性）。在众多非心血管药物中，它并不是唯一的，而这些可以引致心脏猝死的各种药物常常容易被医生和患者忽视，而酿成大祸。 消息一经发布，宛如一石激起千重浪，立即引起各种新闻媒体的热点，并在医生与百姓间引起恐慌。其实国外对于新药审批早已经加入了针对QT间期等电生理特性影响的这一必要检测内容。美国心脏协会、心脏病学会还于2010年发表了“院内获得性尖端扭转型室速（TdP）防治”的专家共识，针对既往临床对院内获得性TdP的危险性普遍认识不足，尤其是应用非心脏药物引起的预警性心电图的表现认识不充分，常常影响到及时正确救治，进行了详细阐述。 院内获得性TdP是由于药物作用致QTc间期延长、T-U波变形从而发生尖端扭转型室速，是参与心室肌细胞复极的一系列离子通道和相关蛋白功能或结构异常的结果，与Ikr减小或晚钠内流增强、跨室壁复极离散度增加有关。QTc间期延长使早后除极的幅度增加，易于达到引起单个或成串室早的阈值，触发TdP发作。另一方面，心室肌局部复极时程显著延长，使室早在某些方向的传导受阻，易于形成折返，使TdP得以持续。 引起QT间期延长的非心脏药物 引起QT间期延长的非心脏药物有很多种，主要包括： 精神科药物 精神科药物主要分为抗精神病药物、抗抑郁药物、抗焦虑药物和情绪稳定剂，其中对QT间期影响较大的是前两类药物。 抗精神病药物：抗精神病药延长QT间期的机制主要为在2相末和3相阻断K离子外流，延长复极时间，从而使QT间期延长。 氯丙嗪是一类最早在临床上广泛使用的抗精神病药，最近有研究报道：6例每日服用1200mg氯丙嗪的患者中有3人的QTc延长10%；18例每日服用氯丙嗪400mg的患者，其平均QTc由416ms延长至427ms。此外，服用甲硫哒嗪每日400mg的患者，平均QTc由416ms延长至429ms。 氟哌啶醇、奎硫平等抗精神病药对QT间期的影响则表现为剂量相关性。即在低剂量应用时对QT间期的延长不明显，而在大剂量使用则表现出明显的延长QT间期的作用，甚至诱发尖端扭转型室速，甚至导致患者猝死。 抗抑郁药物：在抗抑郁药物中，三环类抗抑郁药对QT间期的影响最为明显。其电生理机制与奎尼丁相似，主要通过阻断Na通道，延长心室除极时间，心电图上表现为QRS波群增宽。此外，也具有2相末和3相阻断K离子外流的作用，从而增加复极时间，延长QT间期。抗抑郁药物的心脏毒性主要在超剂量时出现。 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)也可对患者的QT间期产生影响，这类药物主要包括酸氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明等。其导致QT间期延长的机制有两个方面：一是直接阻断hERG基因介导的K电流，二是影响心肌细胞膜上hERG蛋白的合成，减少hERG钾离子通道的数量，从而达到抑制K电流的目的。与三环类抗抑郁药相比，SSRIs致QT间期延长的作用相对较弱，诱发尖端扭转型室速的发生率也相对较低。 抗肿瘤药物 无论是已在临床广泛使用的传统细胞毒类药物，还是正在逐步兴起的分子靶向抗肿瘤药，都具有一定的心脏毒性。其中，对QT间期的影响就是很重要的一个方面。在传统细胞毒类药物当中，蒽环类药物除能使QT间期延长之外，还具有降低QRS波电压、致ST-T改变以及致多种心律失常作用等。导致心脏毒性的机制目前考虑可能跟氧自由基的形成有关。此外，5-氟尿嘧啶现也具致QT间期延长的作用，尤其在持续静脉输入的情况下。既往有冠心病以及接受放射治疗是其对心脏产生毒副作用的危险因素。 与传统抗肿瘤药物相比，近年推出的分子靶向抗肿瘤药物致QT间期延长的作用更为明显。现已发现，2001年上市的7种酪氨酸激酶抑制剂具有延长QT间期的作用。除此之外，具有抗肿瘤作用的多种单克隆抗体、血管抑制剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂等也已发现可使QT间期延长。 因此，临床上在应用该类抗肿瘤药物时，密切监测患者心电图的变化是十分必要的。 抗感染药 大环内酯类、氟喹诺酮类抗生素，咪唑类抗真菌药和抗疟药等都已被证实具有致QT间期延长的作用。 作为大环内酯类的代表药物，红霉素可使QT间期延长。 FDA于2012年3月修改了阿奇霉素缓释口服混悬剂药品说明书的警告和注意事项部分，增加了关于QT间期延长风险的信息。克拉霉素和红霉素的药品说明书警示部分中也包含了关于QT间期延长的信息。FDA建议在获得医务人员认可之前，正在接受阿奇霉素治疗的患者不可擅自停药。医务人员在处方或给予抗生素类药物治疗时，应了解患者有无发生QT间期延长和心律失常的潜在风险。 唑类抗真菌药物主要包括酮康唑、伊曲康唑和氟康唑。与大环内酯类药物相比，唑类抗真菌药在它们抑制代谢、增加其他已知能增加QT间期延长和可能引起TdP的药物的血药浓度方面作用更强，而直接致QT间期延长方面作用较弱。 关于喹诺酮类药物，1999年FDA通过Medwatch系统检索到15个左氧氟沙星可引起QT间期延长和TdP的病例报道，但未对因果关系作出评价。临床上使用这类药物时需保证患者应没有低钾血症或显著的心动过缓，或不同时予以ⅠA类或Ⅲ类抗心律失常药。 抗组胺药 以苯海拉明为代表的第一代抗组胺药已被证明具有奎尼丁样作用，可导致QT间期延长，目前在临床上已很少使用。上世界80年代，一类特异性的H1受体拮抗剂作为第二代抗组胺药进入市场。然而在经过临床10多年应用之后，两个代表药物——特非那定和阿司咪唑，逐渐被发现具有明显的致QT间期延长的作用，尤其是跟CYP3A4酶抑制剂同时使用时最明显，目前这两种药已撤出美国市场。 其他药物 有报道多类非抗心律失常类心血管用药，如吲达帕胺等，可使患者QT间期延长。女性、充血性心衰、心动过缓、电解质紊乱等危险因素存在，会大大增加尖端扭转型室速的发生。 西沙必利在刚上市时曾被认为是一种非常安全的胃肠动力药，但越来越多的临床研究表明其具有明显的致QT间期延长的作用。 声明：大众健康杂志原创作品 微信号：dazhongjiankangzazhi |
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