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1.TdP的概念和心电图特征 1966年法国学者Dessertenne首次系统描述了一种发作时心电图表现为QRS波形态多变、主波方向沿等电位线向上或向下波动而近似扭转的多形性室性心动过速，并将其命名为尖端扭转型室性心动过速( Torsade de Pointes，TDP)。该型室速多发生在先天性和获得性QT间期延长的基础上，常反复发作，恶性程度较高且变化快，易使患者发生晕厥甚至是心源性猝死。TdP的典型ECG特征是：1）QRS波群的形态和幅度随着等电位线的波动而来回扭动。2）室速常由长间歇后舒张早期室性早搏（R on T）诱发。3）TdP发作通常有温醒现象。即室速发作初始的几个心搏频率较其后的心搏稍慢。4）TdP可随着心搏的减慢自发缓解。 2.TdP与长QT间期综合征 QT间期包括心室的除极（QRS波群）和复极（T波）过程，心率校正后的QT间期以QTc表示。正常的QTc上限值，在美国心脏协会/美国心脏病学院基金会2010年的尖端扭转型室性心动过速的院内预防的科学声明中指出，男性为470ms，女性为480ms；当QTc>500ms时，即认为是显著异常[1]。 TdP多发生在先天性和获得性QT间期延长的基础上。先天性QT间期延长主要是编码心肌细胞膜上离子通道蛋白或调控蛋白发生基因突变所致；获得性QT间期延长比先天性更常见，主要由药物、心脏疾病( 心力衰竭、心肌缺血、心动过缓等) 或者代谢异常等因素引起，其中药源性QT间期延长最为常见。目前已有多种药物因其延长QTc间期并诱发TdP的不良反应而撤市。 3.药物引起QTc间期延长的机制和遗传易感性 药物主要通过四种机制延长QTc间期诱发TdP。一是药物直接阻滞快速延迟整流钾电流（Ikr）；二是通过干扰 human Ether-a-go-go Related Gene (hERG) 钾离子通道蛋白的转运而降低Ikr在心肌细胞膜的表达；三是降低心室复极储备；四是激活内向电流引起QT间期延长和早期后除极（early afterdepolarization, EAD）[2]。 对存在药物引起的QTc间期延长和TdP的患者来说，基因易感性是必须要关注的问题。目前已知至少13 个基因的突变可导致长QT间期综合征（long QT syndrome, LQTS），累及的离子通道涉及钾、钠、钙通道。其中KCNQ1编码缓慢激活延迟整流钾通道（slowly activated delayed rectifier potassium current, IKs） α亚基, KCNH2编码 IKr α亚基, 大约2/3的先天性LQTS的发生来自于它们的突变。而药物引起的QTc 间期延长和TdP 也可能与LQTS 基因的缺陷有关。事实上，在对单纯由药物引起的获得性LQTS 的个体进行先天性LQTS 的三个主要易感基因检测的阳性结果占到约10％ ～15％[3.4]。此外，在编码心肌离子通道的基因中存在大量的基因多态，其中某些能够降低复极储备从而发挥修饰效应。一项英国的针对白人的队列研究显示NOS1AP 基因的rs10800397单核苷酸多态性与药源性的LQTS尤其是胺碘酮诱发的QT间期延长有关[5]。 目前遗传易感性与用药风险之间的关系尚未明确，因此需要对高风险和低风险的药物进行一个相对划分。高风险药物如抗心律失常药、美沙酮、氟哌啶醇，这些药物可能会使携带基因突变的个体出现TdP的风险增加。而低风险的药物如莫西沙星，可能需要其他危险因素的参与，如电解质紊乱，方能引发TdP。 4.引起QTc间期延长的药物 引起QTc间期延长，有TdP发生风险的药物。 4.1心血管系统药物 在致QTc间期延长和TdP发作的多种心血管系统药物中，发生率最高的是抗心律失常药，常见有Ⅰa类（Na + 通道阻滞剂）与Ⅲ类（K + 通道阻滞剂）。前者主要抑制外向钾电流和内向钠电流，在药物浓度低于治疗浓度时就可能诱发TdP。后者主要阻滞快速延迟整流钾电流（Ikr），可剂量依赖性的延长QTc间期，诱发TdP。但是，胺碘酮仅延长QT间期而不增加复极离散，故TdP的发生率较低。与胺碘酮相比，伊布利特是一种较新的心房颤动和心房扑动转复药物，转复率较好，但易于发生多型性室性心动过速( polymorphic ventricular tachycardia，PVT)。对23 篇伊布利特致心律失常的相关报道的综述显示，在1 720 例使用伊布利特治疗心律失常的患者中，有58 例（3.4％）患者发生TdP［6］。 新一代的抗心绞痛药物雷诺嗪是晚钠电流抑制剂，研究发现其延长QT间期，但程度有限[7.8]。在大型的临床试验中，雷诺嗪也被认为与TdP的发生率增加无关[9]。 4. 2非心血管系统药物 非心血管系统药物致QT间期延长的风险较低，临床对于此类药物致QT延长的关注远不及抗心律失常药，但其实际的发生率应高于文献所述，且这类药物覆盖范围广，品种数量大，它们的危险性也不可低估。 4.2.1抗菌药物 能够引发QT 间期延长的抗菌药物(喹诺酮类、大环内酯类、唑类、抗真菌药等)中, 大环内酯类药物导致QT间期延长和TdP的概率最大，而一直以来阿奇霉素被认为是其中较为安全的一种，但近年来，出现了服用常规剂量阿奇霉素引起QTc延长乃至心脏停搏的病例报道[10.11] 。美国食品药品管理局的不良反应事件报告系统至少收录了20起与应用阿奇霉素相关的TdP发作的病例[12]。2013 年美国FDA也发出警告称，阿奇霉素用于高危人群（如老年、有心脏基础疾病、存在低血钾或镁）时可能导致心脏电生理活动异常改变，从而引发致命性心律失常。一项队列研究显示，在为期5 天的阿奇霉素治疗期间，其心源性死亡风险较应用阿莫西林组及未应用抗生素组有小幅增加（发生率为85.2/1000000）[12]。 4.2.2胃肠动力药 根据亚利桑那教育和治疗研究中心列出的可引起TdP 的最新药物清单所示，西沙比利引发TdP的风险小至0.001％[13]。多潘立酮引发TdP的病例时有报告，但尚未获得明确的发病率值。鉴于既往对药源性QTc延长认识的不完全和猝死死因的难以确认，实际中此药致TdP不良反应事件的发生率应高于病例报告。此药可经过静脉、口服、吸入途径引发TdP，其发生与阻断HERG编码的钾离子通道影响Ikr有关，应避免与强CYP3A4抑制剂和其他QT延长药物联用[14]。2013年3月，欧洲药品管理局（EMA）宣布因QT间期延长和心律失常等不良心脏事件而对多潘立酮进行审查。 4.2.3抗组胺药 已知依巴斯汀、咪唑斯汀可延长QT间期引发严重的心律失常如TdP。特非那定和阿司咪唑因数起引发TdP发作致死的病例而在美国撤市[15]。氯雷他定在肝脏中被细胞色素P450同工酶CYP 3A4清除，当与某些酶抑制剂如大环内酯类、唑类抗真菌药等联用时，TdP发生风险会增大[16]。西替利嗪是第一代抗组胺药羟嗪的衍生物，主要以原形从肾脏排出，与羟嗪相比，很少有数据证明西替利嗪可致QT间期延长，但肾衰会导致西替利嗪在体内积聚，因此对肾衰病人应避免使用此药物[17]。 4.2.4其他药物 此外，某些抗精神病药和抗抑郁药、镇静镇痛麻醉药、抗肿瘤药等也可致QTc间期延长、TdP发作。对抗精神病药伊潘立酮的全基因关联研究表明，6号染色体上CERKL和 SLCO3A1 基因的SNP与QTc间期延长有关[18]。抗肿瘤药中，三氧化二砷、奥沙利铂及多种分子靶向药物均可QTc延长、TdP发作[19.20]。 5．引起QTc延长的联合用药 药物联用导致QTc显著延长、诱发TdP的机制主要有两种：1、两种或以上引发QT 间期延长的药物药效发生叠加。2、延长QT间期的药物与可降低此药物清除率的药物联用而使血药浓度增加[21.22.23]。例如：甲硫哒嗪在体内被CYP2D6生物灭活，当联用CYP2D6抑制剂如奎尼丁、氟西汀时，甲硫哒嗪的血浆药物浓度会增加，可能会导致QTc延长乃至TdP的发生[24]。 6. 药物诱发TdP的相关危险因素 大量研究表明，女性发生TdP的风险明显高于男性，大约是男性的2倍，一些观点认为这种差异是由于性激素调控相关的离子通道所引起的[25]。＞65岁的老人发生TdP 的风险高于年轻人[26]。TdP的易感因素还包括扩张型心脏病、心衰、心肌缺血、糖尿病、甲状腺功能减退、肥胖、心动过缓和电解质紊乱（主要是低钾和低镁）等[27.28.29]。因此，当一人同时具备多种危险因素时，服用药物引起QTc间期延长和心律失常的发生风险会增加。 7.药源性QTc间期延长的预防和治疗 在临床工作中，我们要关注药源性的QTc 延长和TdP 的发生。对存在QTc间期延长高危因素的人群，如女性、老年人、有心脏基础疾病者，应尽量选择对心律影响较少的药物，药物联合应用时要密切关注药物之间相互关系，慎用可能延长QTc 间期或影响药物代谢的其他药物。如果必须使用可明显延长QT 间期的药物，应对心电图定期监测，及时识别出TdP发作的预警心电图表现，包括QTc显著延长>500 ms或用药后较基线水平延长>60 ms、间歇之后的畸形QT-U波明显延长、心室异位搏动或成对期前收缩、肉眼可见的T波电交替现象、短-长-短R-R周期序列触发的多形性室性心动过速发作等。一旦发现这些TdP预警心电图表现, 或者患者突然发生不能解释的晕厥，应立即停用可能诱发TdP的药物，选择其他药物替代治疗。静脉注射2g硫酸镁是终止TdP的一线药物，如不能终止TdP，可重复注射2g硫酸镁，此过程中无需监测血镁浓度。获得性LQTS所致TdP 往往合并低血钾，并且药物和低血钾协同可使TdP 发生率增加，因此可考虑补充钾离子使血钾水平达到4. 5 ～ 5. 0 mmol /L（但关于这种疗法的证据还很少）。药物不能终止TdP者，可选择应用静脉导管临时起搏，若出现完全或高度房室传导阻滞、明显窦性心动过缓，在等待临时起搏时可应用能增快心率的阿托品或异丙肾上腺素等药物，通过提高心率缩短QTc间期。若TdP 持续存在或转变为室颤时，应立即实施直流电复律，对于不能明确TdP 的原因且日后有心源性猝死危险的患者，应考虑置入埋藏式心脏自动复律除颤器预防心脏性猝死 [1] 。 8.总结。 目前新药研发中的心脏安全评估问题越来越受到重视，多种药物因其可致TdP发生而限制使用或撤市。用药前如果人们预先充分认识可能引起QTc间期延长、TdP发作的药物，考虑到个体的危险因素，进行获益/风险评估后谨慎应用药物，并且应用时持续进行ECG监测，及时发现药物诱发的LQTS的心电图特征，及早进行预防和干预，那么TdP的发生及死亡率或可大大减低。 |
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