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尽管药代/药效未达标与治疗失败有关，但药代/药效达标与治疗成功的关系仍处争论中。β-内酰胺酶药是ICU中应用最普遍和广泛的抗菌素。尽管若干先前研究和meta分析却没有显示更好的临床效果，但是延长输注时间可得到最大化的fT>MIC。很多研究使用低剂量来延长输注时间（包括延长和连续输注）手段且为小样本。有研究显示美罗培南1天3次，1g输注超过半小时和0.5g输注持续超过3小时的T>MIC时间相似。同样可以发现亚胺培南1天3次每次1g输注超过半小时和1天4次每次0.5g输注超过3小时相似的结果，因此更优的结果并没有出现。尽管如此，最近的大量多中心研究显示延长输注有更好临床效果。Teo 等人提供的一项Meta分析显示临床效果有改善并伴随死亡率的降低（相关系数=0.66, 95%可信区间0.53–0.83），该研究共有19项包含1620家医院患者。这个重要发现来源于最新和强说服力的资料，对过去的综述产生了挑战。关于b-内酰胺类药物输注进一步的研究，一项规模最大的跨国延长输注时间和临床效果随机对照研究，将很快得出结果以进一步阐述此间的相关性。最近研究提示万古霉素导致的肾毒性通过延长输注而降低（Tafelski等.26%vs35%；Hanrahan等间歇输注导致更高的肾毒性，OR值=8.204, P≤0.001）。 连续输注可使早期药代/药效动力学达标和降低治疗浓度不足的发生率。然而，治疗第一个24小时出现的较低的药物浓度时间曲线下面积（AUC）是MRSA菌血症治疗失败的独立危险因素（校正OR值=4.39, 95%, 可信区间是1.26-15.35通过Etest检测）, 推荐在连续输注抗菌素之前给予负荷剂量。替考拉宁稍有不同。在回顾性药代动力学研究中，松本等人推荐每12 小时三次负荷剂量11–15 mg/kg以达到15–30 mg/l谷浓度。11 mg/kg和15 mg/kg两种方案在三次负荷剂量后分别可使最低药物浓度达到17.5 mg/l和27.8 mg/l。由于替考拉宁的半衰期长达90–157小时，故推荐在三剂之后仍然进行治疗药物浓度监测(TDM)。而且，替考拉宁的高蛋白结合率使得低蛋白血症时游离血药浓度会增加，从而导致药代/药效学更复杂。根据DALI项目对替考拉宁的研究，Roberts等人发现蛋白结合分数波动于71和97%，最低的游离浓度在0.1-4.5mg/l (目标值1.5–3 mg/l),游离血药浓度反向增加与低蛋白血症的严重程度成比例关系。两项研究观察危重病患者给予阿米卡星25mg/kg的剂量，结果发现25–33%参与者没有达到设定的药代/药效目标，目标峰浓度应为60–64mg/l 。给药剂量是根据总体重（TBW）计算出来。研究没有给出上限峰浓度和毒性检测的资料。在Montmollin等人研究中，目标浓度60–64mg/l未达标与24小时液体正平衡和BMI（基础体重）低于25kg/m2有关。这就提示特别在低体重指数危重病患者中应用校正体重（ABW）或瘦体重（LBW）指数的重要性。DALI项目抗真菌药物研究显示阿尼芬净每日100mg给药剂量得出的AUC0–24比刘等人的得出的结果更低（55 vs 93 mg.h/l）。Liu等人的研究中其血浆标本取样从给药后3-7天（包括200mg首剂）开始，而DALI研究也在治疗开始后不同时间取样。阿尼芬净平均半衰期是26.5小时，因此在达到稳态之前的每天AUC0–24会有显著差异。Liu等人的研究中的患者年龄更大体重更轻（平均年龄和重量分别是51 vs 60岁,82 vs 65 kg），并且只有APACHE II评分低于25分的患者被纳入研究，相反DALI研究对象平均分数是18（范围是15-32）。DALI研究发现卡泊芬净平均AUC0–24是52 mg.h/l（首剂70mg），而Muilwijk等人发现首剂70mg继而每天50mg，3天后AUC0–24是89 mg.h/l。不管Muilwijk [47]等还是Liu等人的研究，药代动力学的研究结果可以与普通病人相媲美，因而有必要开展更多的研究来指导危重病人的给药方法。DALI研究发现15名患者应用氟康唑（平均每天剂量4.9 mg/kg），33%没有达到AUC0–24/MIC（念珠菌属MIC折点为2 mg/l）大于100的药代/药效指指标。氟康唑普遍应用的标准剂量为每天400mg，在DALI研究中观察到药代动力学产生明显的变异。以体重为基础的剂量应该被考虑。低蛋白血症也对伏立康唑的游离药物浓度的增加有关，在低蛋白血症时这种关联更明显。由于伏立康唑接近56%的蛋白结合率和肝脏代谢的特点，所以游离药物浓度的监测在未来的研究中将证明是有用的干预措施。临床未达到治疗剂量和产生毒性反应的药物浓度可以导致非预期的结果。同时药代动力学的不可预测性使药效的达标与否变得复杂，结果出现给药方法一致而药物浓度不一致的困境。为致力于面对这些挑战可予以应用不同的给药方案。尽管现已有很多类似中心成立，但是很多ICU并没有快速的药物浓度（除了万古霉素和庆大霉素以外抗生素）检测的病理服务的能力。合适抗生素的及时输注是早期抗生素治疗浓度达标的保证。根据“木桶原理”，即在水渗漏（清除）前水就要先装满木桶（抗菌素分布），终末器官功能障碍不应该干扰使用首剂抗菌素（图3）。通常一次常规剂量是足够的，糖肽类是个例外，相对标准剂量其分布容积的变化却很大。负荷剂量增加至常规剂量2倍（万古）或多次负荷剂量输注（替考拉宁）是需要的。肾小球滤过率(GFR)的正确判断对了解抗菌素肾脏清除率很有必要。8-12小时尿的肌酐清除率仍然是临床实践的金标准。其中，上述结果并不能及时获得，慢性肾脏病流行病学合作研究(CKD-EPI)公式估算肾小球滤过率（eGFR）显示优于肾脏病饮食改良（MDRD）简化公式和Cockroft-Gault公式计算的eGFR，尽管该方法被认为当肾脏清除率升高时却存在低估倾向。总体重通常用于接近平均体重患者的剂量估算，而极端体重患者推荐应用低体重（LBW）或校正体重（ABW）指数（而万古霉素应用TBW是个例外）。一个抗菌素的给药方法应当与它的杀菌特点相一致，最大程度使药代/药效达标。时间依赖型抗生素-最大化fT>MIC是给药剂量的目标，尤其是当可疑微生物可能有高MIC如铜绿假单胞菌。这个目标可以通过延长输注时间至少3小时达到。浓度依赖型抗菌素-高的峰浓度是给药剂量的目标，主要靠选择足够的剂量。浓度兼时间依赖型抗菌素-每个抗菌素的给药方法均应该个体化。监测抗菌素的毒性。根据培养微生物的MIC进行剂量调整。ARC，第三间隙和其他炎症相关并发症可能随着患者临床改善而消退，因此有必要每天再评估给药方案。多种方法的TDM显示能促进药代/药效达标（虽然它们的临床表现仍然需要进一步确认），比如有研究对两个b-内酰胺类进行了TDM，显示可使患者100%达到fT>MIC100%的目标。时间依赖型抗菌素-负荷剂量给药后，序贯维持剂量应当通过与MIC相一致的药代/药效指数来指导。通常鼓励fT>MIC达到100%，其中的谷浓度能指导序贯维持的剂量。连续输注时，建议随机浓度至少4倍于MIC。药物检测通常得到总的药物浓度，但是只有游离浓度才有临床价值（=总的药物浓度×（1-结合系数））。对于深部组织感染，靶点浓度与血浆浓度的比值也应该达标，因为血浆浓度可能实际上不能充分代表靶点治疗需要的浓度。除非产生毒性作用，浓度依赖性抗菌素-峰浓度（输注结束后30分钟测得）8-10倍于可疑微生物的MIC是治疗目标。比如，峰浓度超过64 mg/l是8 mg/l MIC的治疗浓度目标。治疗剂量可以根据药物浓度的变化而进行相应比例的调整。 浓度兼时间依赖性抗菌素—每一个抗菌素的治疗药物监测（比如环丙沙星，利奈唑胺和多粘菌素）都不一样的，都是个体化的。与药代/药效指数相一致的优化抗菌素剂量调节可以改善危重病患者生存率和临床治愈率。因此，剂量方案应该致力于寻求方法比如治疗药物浓度监测而尽可能地使药代/药效达标。关于评估靶点游离药物浓度的临床相关性及ECMO和RRT患者的抗生素药代/药效学的更深层次的研究是有必要的。
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