卵巢癌可否采用绝经激素治疗

　　卵巢癌患者术后应用绝经激素治疗的安全性如何？

　　作者：史惠蓉  李霞

　　来源：《中国实用妇科与产科杂志》

　　卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，其死亡率居女性生殖系统肿瘤之首。由于其发病比较隐匿，缺乏有效准确的早期诊断方法，约75%的卵巢癌患者初诊时已为中晚期，需行肿瘤细胞减灭术切除双侧卵巢。手术与化疗导致的绝经使患者的雌激素水平呈现急剧下降，与自然绝经相比，其绝经症状出现早，程度剧烈，对远期健康影响更大。卵巢癌患者在接受治疗后，若能在医生的指导下及时纠正低雌激素水平状态，对于提高其生存质量具有重要意义。

　　目前已经确认，绝经激素治疗(menopause hormone therapy, MHT)可以有效缓解绝经相关症状。然而，卵巢癌患者术后应用MHT的安全性如何？MHT是否影响患者的无瘤生存期及总生存期？卵巢癌患者可否采用MHT？由于MHT对于卵巢癌患者预后的影响还缺乏大样本、前瞻性的研究，本文仅结合现有的相关文献就该问题加以阐述。

　　1、MHT对不同类型卵巢肿瘤患者预后的影响

　　1.1   上皮性卵巢癌    上皮性卵巢癌占卵巢恶性肿瘤的85%~90%，多见于中老年妇女，较常见的组织学类型有：浆液性、黏液性、透明细胞和子宫内膜样卵巢癌。多项临床研究证实，上皮性卵巢癌患者术后MHT对其无瘤生存期和总生存期并无不利影响，但可有效改善患者术后的生存质量。Wernli等对6559例晚期上皮性卵巢癌患者进行随机对照大样本研究，其中751 例为激素治疗（HT）组，5808例为对照组。结果发现MHT组与非MHT组相比，患者的生存率没有明显变化。Guidozzi 等采用随机对照、前瞻性研究评价雌激素对上皮性卵巢癌患者的复发与生存是否具有不利影响，将130例Ⅰ～Ⅳ期上皮性卵巢癌手术加化疗的患者随机分为两组，试验组62 例患者口服倍美力( 0.625 mg/d)，对照组68 例口服安慰剂，连续随访4年。结果两组的无瘤生存期和总生存期均无差异，显示MHT对上皮性卵巢癌患者的复发率及生存率没有不良影响，但MHT治疗组患者的生存质量明显改善。在Hopkin等的研究中，所随访的MHT 组和非MHT 组卵巢癌患者的总生存期分别为44 个月和34个月，无瘤生存期分别为34个月和27个月，两组在存活率和复发率上差异无统计学意义，建议将MHT作为卵巢癌患者系统支持治疗的一部分。Li 等对31 例上皮性卵巢癌进行MHT，同时选择同期收治的年龄、临床期别和病理类型大致相同的非MHT治疗的44例上皮性卵巢癌作为对照。结果显示MHT组与非MHT组相比，患者的肿瘤复发率及生存期差异不明显，MHT对上皮性卵巢癌患者的预后无明显不良影响。Li等进行的一项关于激素补充治疗与上皮性卵巢癌患者术后肿瘤复发率之间关系的Meta分析，共纳入了6项研究（包括2项随机对照研究和4项队列研究），其中上皮性卵巢癌患者术后MHT治疗组419例，非MHT治疗组1029例。结果显示两组患者的总生存期没有差异，术后MHT的应用并不会增加上皮性卵巢癌患者复发的风险。

　　1.1.1    浆液性卵巢癌    Ursic- Vrscaj 等回顾性分析了应用MHT对卵巢浆液性囊腺癌患者生存率的影响。在78例浆液性囊腺癌患者中，24例在肿瘤细胞减灭术后接受了MHT治疗，与其余54例患者进行对照，平均随访时间49 个月。结果发现MHT组患者在用药3个月之后绝经症状都得以改善，其中5例（21%）复发；54例非MHT组患者15例（31%）复发，两组之间死亡率和复发率无差异。提示MHT对卵巢浆液性囊腺癌患者的生存率并无不良影响，但患者术后的生存质量明显改善。在Mascarenhas 等进行的一项前瞻性、大样本队列研究中，观察了649例上皮性卵巢癌患者在诊断前后应用MHT 对其生存率的影响。随访5 年后发现，在治疗前后均应用过MHT的浆液性卵巢癌患者5年生存率明显得到提高。Eeles等对373例Ⅰ～Ⅳ期、手术切除双侧附件的上皮性卵巢癌术后患者进行回顾性分析，将雌激素替代治疗（estro-gen replacement therapy, ERT）组（78 例）与对照组（295例）比较，结果发现两组的无瘤生存期无明显差异，但ERT组的病死率低于对照组。

　　1.1.2    其他类型的上皮性卵巢癌    与浆液性卵巢癌相比，黏液性卵巢癌、子宫内膜样卵巢癌及卵巢透明细胞癌发病率低，仅占上皮性卵巢癌的15%左右。就临床资料而言，虽然目前尚无大规模多中心的临床研究，但从一些初步的小规模的临床资料来看，激素治疗是否影响这些低发病率的上皮性卵巢癌患者的无瘤生存期及总生存期存在争议。Mascarenhas等的研究发现MHT对黏液性及子宫内膜样卵巢癌的预后改善不明显。而Eeles等的研究结果显示ERT可改善黏液性、透明细胞和子宫内膜样卵巢癌患者的预后。不排除该临床研究可能存在选择偏倚，例如ERT组与非ERT组患者相比，年龄更小、肿瘤分化较好及肿瘤期别较早，这些差异可能会掩盖ERT对该类患者预后的影响。

　　多数学者认为子宫内膜样卵巢癌为雌激素依赖性肿瘤，因此从理论上来说补充雌激素会刺激术后残留病灶生长。但现有的研究资料均不能证明子宫内膜样卵巢癌患者术后MHT对其有不利影响，其原因可能在于当前的研究都是对期别较早的内膜样卵巢癌患者进行的。而对于内膜样卵巢癌Ⅲ期的患者可能是不安全的，因为术后通常会有残留，所以不建议对Ⅲ期及以上的患者进行MHT。

　　Eeles等的研究显示ERT可以改善卵巢透明细胞癌的预后，但大多数学者认为卵巢透明细胞癌也具有雌激素依赖性，建议对卵巢透明细胞癌患者术后进行雌激素补充治疗的同时加用孕激素。

　　虽然对于卵巢癌患者术后应用MHT仍缺乏前瞻性、大样本的临床研究，但就目前的临床资料来看，MHT可以改善上皮性卵巢癌患者的生存质量，同时不增加肿瘤复发率，亦不减少患者术后的存活时间。所以尽管对于上皮性卵巢癌患者预后的MHT问题尚有争论，但对于年轻、术后病情稳定、绝经症状明显的患者，可以应用MHT。恰当的个体化MHT方案不会对卵巢癌治疗后的复发、恶化、死亡造成影响，且可改善绝经症状，预防骨质疏松和心血管疾病的发生，提高患者的生存质量。

　　1.2    卵巢生殖细胞肿瘤     卵巢生殖细胞肿瘤系来源于胚胎性腺的原始生殖细胞而具有不同组织学特征的一组肿瘤。该类肿瘤多发于幼女及年轻妇女，儿童和青春期卵巢肿瘤的60%~90%为生殖细胞肿瘤，绝经期后则非常少见。对于年轻的恶性卵巢生殖细胞肿瘤患者的手术原则是无论期别早晚，只要对侧卵巢和子宫未受肿瘤侵犯，均应保留其生育功能。恶性生殖细胞肿瘤对化疗十分敏感，故患者的预后良好。由于化疗可能会引起暂时或永久性的性腺功能减退，而雌激素受体并不参与卵巢生殖细胞肿瘤的形成，故这类患者没有术后进行MHT的禁忌。

　　1.3     性索间质细胞瘤     性索间质细胞瘤常有内分泌功能，又称为卵巢功能性肿瘤。最常见的卵巢性索间质细胞瘤是颗粒细胞瘤，可分泌雌激素，并通常有高雌激素表现的症状。虽然目前还没有关于颗粒细胞瘤术后MHT的临床研究报道，颗粒细胞瘤也不是MHT的绝对禁忌证，但通常还是不建议对颗粒细胞瘤患者进行MHT，因为其内分泌活性和本身是激素依赖型疾病，MHT有可能会刺激残余癌灶生长从而增加肿瘤复发的风险。

　　2、MHT的安全应用

　　卵巢癌组织病理学类型及分化程度是在患者综合治疗后进行MHT之前应该考虑的一个重要因素。对于上皮性卵巢癌而言，浆液性、黏液性上皮性卵巢癌可以应用MHT，虽然目前还缺乏大样本的循证医学证据，但就现有的临床研究来看，尚未发现MHT增加卵巢癌复发的风险或影响其无瘤生存期及总生存期。对于子宫内膜样癌、透明细胞癌，由于相关文献报道太少，所以在应用雌激素治疗时应持谨慎态度。对于症状严重的患者，可以权衡利弊应用替勃龙、植物药等控制全身症状，出现阴道局部症状时建议局部应用雌三醇制剂。

　　在MHT前，对卵巢恶性肿瘤的期别、手术满意程度和残余病灶体积等因素也应加以评估。合理筛选MHT的对象、定期随诊等是安全使用MHT的保证。卵巢癌术后的MHT应尽量安排在患者经过规范治疗且已获完全缓解，有MHT的适应证、没有禁忌证的情况下，采用最小有效剂量的个体化治疗。

　　综上所述，目前尚无MHT对卵巢癌的预后有不良影响的证据，且MHT可明显改善患者术后的生存质量，因此必要时可在患者充分知情同意的情况下谨慎选用。