绝经激素治疗与妇科恶性肿瘤

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2020年3期217-221页

DOI：10.19538/j.fk2020030108

作者：张瑶，马颖，庞晓奡，张淑兰

作者单位：中国医科大学附属盛妇产科，辽宁 沈阳 110004

通讯作者：张淑兰，电子信箱：[e-mail]

随着人口的老龄化趋势，女性绝经后时段延长，绝经后雌激素缺乏所导致血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩症状、认知功能障碍、睡眠障碍和骨密度降低等方面对女性的影响越来越受到关注。国内外相关指南及共识均认为，绝经激素治疗（MHT）是解决上述问题的最有效方案，其应用亦日渐广泛。那么MHT对妇科恶性肿瘤的发生及预后的影响如何？同时，随着妇科恶性肿瘤发病趋于年轻化，肿瘤治疗导致的医源性绝经所造成的各种低雌相关问题又严重影响患者的生存质量，这些患者能否应用MHT？也成为临床妇科医生和妇科恶性肿瘤患者越来越关注的问题。近年来，许多流行病学专家对MHT的应用存在争议。尽管2002年妇女健康倡议（WHI）发表的研究结果显示，MHT增加乳腺癌、心脏病、卒中和静脉血栓栓塞症的发病风险，建议停止长期使用以预防为主要目的的雌孕激素处方。但仍认为MHT能明显改善潮热、失眠等绝经症状，益处还是大于风险的。那么，MHT与女性生殖系统恶性肿瘤发生的相关性如何将成为影响其临床应用的一个重要因素。鉴于此，MHT犹如一把双刃剑，如何选择合适的应用群体，选择最佳个体化治疗方案，充分评估MHT与妇科恶性肿瘤之间的相互制约关系，在利弊之间找到最恰当的平衡点，将成为成功实施MHT的关键。本文针对上述内容进行阐述，以期更好地指导临床，为临床应用提供依据。

1   MHT与子宫内膜癌

1.1    MHT与子宫内膜癌发生的风险    目前基础和临床研究中均证实，Ⅰ型子宫内膜癌是雌激素依赖性肿瘤，其发生与雌激素的长期刺激有关。子宫内膜长期暴露于未被拮抗的雌激素刺激下会增加子宫内膜增生和癌症的风险。发病风险随着外源性雌激素使用剂量和时间的不同，差异在2~10倍间变化。内源性雌激素增多也会增加子宫内膜癌的患病风险已经众所周知。经过多年雌孕激素序贯或连续联合治疗的相关研究，子宫内膜癌的患病率已明显降低，甚至已不增加子宫内膜癌的发病风险。雌激素及安宫黄体酮连续联合使用，能够降低子宫内膜癌的发病率（HR 0.81，95%CI 0.48~1.36），且随着随访年限的增加，抑制作用逐渐显著。同时，连续联合方案对于子宫内膜癌发病率更高的肥胖女性会有更好的收益。相对于连续联合方案，雌孕激素序贯方案中孕激素使用时间＜10d将增高子宫内膜癌的发病风险；相反，若孕激素使用时间≥10d，可降低MHT导致子宫内膜癌的发病风险。故孕激素用量要足，疗程要长，更安全。

1.2    MHT对子宫内膜癌患者预后的影响    随着子宫内膜癌发病率的提高及年轻化趋势，手术绝经所造成的低雌激素问题严重影响患者的生存质量，因此，缓解低雌激素相关症状对于维持良好的生活状态至关重要。但由于担心即使在子宫切除后，雌激素仍可能刺激肿瘤细胞隐蔽病灶的生长，人们对MHT产生了担忧。在对Ⅰ期子宫内膜癌患者的研究中，通过口服或阴道途径使用结合雌激素平均26个月后发现，雌激素治疗组的复发率较低（治疗组为2.1%，安慰剂组为14.9%），无病生存期（DFS）和总生存期（OS）明显延长。有研究评估了75例接受MHT治疗的Ⅰ、Ⅲ期子宫内膜癌患者和75例对照组患者，MHT组的复发率较低；此外，MHT使用者的DFS明显更长。另有研究比较了Ⅰ、Ⅱ期子宫内膜癌术后患者，50例接受48周联合MHT治疗，52例为对照组，结果显示，MHT组无复发，而对照组有1例复发。唯一的前瞻性随机对照试验（RCT）来自妇科肿瘤组，该研究涉及1236例接受子宫内膜癌治疗的女性，随机分配到单独雌激素组或安慰剂组，虽然该试验由于WHI研究的发表过早地被关闭，但已知的研究结论发现两组的复发率无明显差异。荟萃分析发现，与1079例对照组患者相比，使用MHT的896例子宫内膜癌幸存者的复发风险没有显著增加。至于MHT的类型，联合MHT对于子宫内膜癌复发有保护作用（OR 0.23，95%CI 0.08~0.66），仅使用雌激素没有这种效果（OR 0.35，95%CI 0.06~2.10）。然而，在添加孕激素的研究中，由于数据不完整，故孕激素的添加是否能真正抑制雌激素对肿瘤细胞的刺激作用尚不清楚。关于子宫内膜癌患者术后何时开始MHT仍有争议。由于大多数复发发生在最初诊断治疗后2年内，故一些研究中建议MHT不应早于术后2年。然而为缓解低雌激素所产生的不适症状，在更多的研究中，多在术后1年内即接受MHT；但研究显示，在手术后立即开始使用MHT的病例中，疾病的复发和转移并未发现增加。基于目前的研究结果，国际上针对子宫内膜癌术后MHT的指导方针亦相互矛盾，北美更年期协会对有子宫内膜癌病史的女性不建议使用激素补充疗法；相反美国国立综合癌症网络（NCCN）小组则认为，对于肿瘤复发风险较低的患者，MHT是一种合理的选择，但确切的治疗方案应在与患者详细沟通的前提下个体化制定。

总之，由于缺乏长期的随机对照试验，对于子宫内膜癌术后患者是否可行MHT治疗，无法得出明确的结论。综合目前研究结果，笔者认为，早期子宫内膜癌在初始治疗成功的基础上，无复发高危因素（高中分化、侵及肌层＜1/2、无淋巴结转移、腹腔细胞学阴性）者可使用MHT改善治疗效果。术后MHT开始使用的时机、使用的剂量和方案及其对远期生存率的影响，仍有待于长期大样本随机对照前瞻性研究。

2   MHT与卵巢癌

2.1    MHT与卵巢癌发生的风险    雌激素在促进卵巢上皮性癌的发生发展中的作用仍存在争议。WHI的研究没有发现结合雌激素联合使用安宫黄体酮与卵巢癌风险增加之间存在关联，这一研究的平均观察期为5.6年，累积随访时间长达13年。Simin等的研究数据同样证实，卵巢癌的发病风险与MHT使用无显著相关性；但亦有一些研究发现，MHT的使用会增加卵巢癌的发生率。随着MHT使用时间的延长，卵巢恶性肿瘤的发生率增加，这与MHT的给药类型和给药途径无明显相关性；有研究同时显示，不同组织学类型卵巢癌的发病风险明显不同，浆液性肿瘤的发病风险明显高于黏液性、子宫内膜样或透明细胞肿瘤。另有研究显示，MHT仅使浆液性和子宫内膜样肿瘤的发病风险增加，黏液性卵巢癌和透明细胞癌的发病率无明显改变甚至略有降低趋势。卵巢癌流行病学研究协作组（CGESOC）分析来自欧洲和北美不同国家的52项流行病学研究，结果显示，因更年期症状接受MHT的女性发生卵巢癌的风险更高。单一雌激素治疗与卵巢癌发病率增加明显相关，虽有少数报道称持续使用孕激素的女性发生卵巢恶性肿瘤的风险较低；但更多的研究表明，即使接受持续雌激素/孕激素治疗的女性仍有较高的卵巢癌发病风险，提示治疗中添加孕激素并不能降低卵巢癌的风险。CGESOC的分析同时显示，随着使用时间的增加，MHT导致卵巢癌的发生率也显著增加。在既往使用者中，MHT停药时间越长，卵巢癌风险越低，但即使MHT停药10年以上，仍存在较小的额外风险。

2017年发表的研究评估了MHT与浆液性交界性肿瘤之间的关系，结论与卵巢恶性肿瘤的研究结果相似，与未使用MHT的女性相比，使用MHT的女性罹患浆液性交界性肿瘤的风险增加了32%。

2.2    MHT对卵巢癌患者预后的影响    关于卵巢癌患者术后MHT，已发表的研究表明，MHT对疾病预后无不良影响，相反对生存质量有很大改善。有研究将78例卵巢癌治疗后MHT组与295例对照组进行比较，发现两组的OS和DFS无差异。在唯一的RCT中，130例卵巢癌幸存者被随机分配在术后6~8周接受MHT或不接受MHT组中，两组间DFS和OS差异无统计学意义。最大的前瞻性研究分析了649例卵巢癌幸存者和150例交界性卵巢肿瘤患者在诊断前和诊断后使用MHT的生存状况，卵巢癌患者中，按照诊断前MHT使用情况，5年OS总体上无差异，但对于诊断后使用MHT情况，MHT治疗者的OS更高；对于交界性卵巢肿瘤患者，OS与MHT的使用在诊断前后无相关性。

由于卵巢癌组织型较多（浆液性、子宫内膜样、透明细胞、黏液性等），不同组织类型具有的不同激素反应性和预后。研究表明，低级别浆液性癌组织雌激素受体表达阳性，因此在低级别浆液性癌中选择MHT治疗应谨慎。子宫内膜样癌和卵巢透明细胞癌与子宫内膜异位症有关。对于子宫内膜异位症手术治疗后的女性，激素补充疗法本身就存在争议，未经拮抗的雌激素或周期性制剂可能会加剧残留病灶的生长，从而引发症状。同样的假设也适用于子宫内膜样癌和卵巢透明细胞癌患者，哪怕仅是显微镜下的残留病灶均有可能通过无拮抗的雌激素治疗重新激活。因此，在这些病例中使用MHT，应使用雌孕激素连续联合应用。

关于卵巢生殖细胞和性索间质肿瘤，因其发病率低，在已有的MHT疗效评价临床试验中尚未见相关安全性报道，但介于一小部分肿瘤亚型（例如颗粒细胞瘤等）可分泌激素，应慎重选择MHT。

综合目前研究，MHT增加浆液性卵巢恶性肿瘤、子宫内膜样卵巢恶性肿瘤及交界性肿瘤的发病率，随使用时间的延长，发病率增高，治疗中添加孕激素并不能降低卵巢癌的风险。对于卵巢癌术后患者，总体MHT对疾病预后无不良影响，相反对生存质量有很大改善作用。但鉴于卵巢恶性肿瘤组织类型多，建议根据患者个体情况制定个体化治疗方案，对于低级别浆液性肿瘤、分泌激素的肿瘤亚型（例如颗粒细胞瘤），在使用MHT时需慎重，针对子宫内膜样癌、透明细胞癌，在使用MHT时需补充孕激素治疗。

3   MHT与子宫颈癌

3.1   MHT与子宫颈癌发生的风险   众所周知，子宫颈癌与高危型人乳头瘤病毒感染密切相关，现有文献报道，MHT也不增加人群中人乳头瘤病毒感染率。子宫颈鳞癌也不是激素依赖性疾病，外源性雌激素迄今未被证明与鳞状细胞癌的发生风险增加有关。相反，欧洲一项大型前瞻性队列研究发现，使用MHT的女性子宫颈癌风险降低，使用时间越长，效果越明显。MHT与子宫颈腺癌之间的关系尚不清楚，但由于子宫颈腺癌的发病机制可能与子宫内膜癌相似，内外源性雌激素对其发病风险方面的研究尚需进一步临床试验。

3.2    MHT对子宫颈癌患者预后的影响    MHT对子宫颈鳞癌患者5年生存率和无进展生存率均没有影响。子宫颈癌放射治疗后所产生的泌尿生殖系统症状严重影响患者的生存质量，而MHT能够明显降低放疗后的并发症发生率。局部使用雌激素被证实是缓解泌尿生殖系统与阴道萎缩相关症状的最有效方式。研究指出，MHT导致治疗后子宫颈腺癌的复发风险与接触时间有关，在使用10年后，风险增加3倍，但研究中的因果机制仍有待确定。

综上，MHT与子宫颈鳞癌发病无相关性。子宫颈鳞癌患者使用MHT对OS和DFS无影响，但在改善患者生存质量方面受益颇多。因子宫颈腺癌发病率低，MHT无论是与其发病的相关性还是预后都有待更多的试验进一步探讨。

4   MHT与阴道癌、外阴癌

大多数阴道癌和外阴癌是鳞状细胞癌，就激素不敏感性而言，其行为与子宫颈鳞癌相似，MHT并不禁忌。最新研究显示，在黑色素瘤细胞中检测到大量表达的雌激素受体，证实恶性黑色素瘤是雌激素受体阳性肿瘤，其预后受雌激素影响。外阴或阴道黑色素瘤复发最常发生在治疗后前2年，故对于比例很小的可能需要MHT治疗的女性，建议在初始治疗后2年启动MHT。阴道（透明细胞）腺癌和外阴腺癌非常罕见，文献中可以发现一些零星的病例报道，但缺乏可靠的证据。因此，其与MHT的关系尚不明确。

5    妇科恶性肿瘤患者个体化的MHT

MHT是解决绝经相关的低雌激素问题最有效的方案，目前的研究并没有强力的循证医学证据表明规范的MHT能够显著增加妇科恶性肿瘤发生的风险。因妇科恶性肿瘤种类繁多，其治疗后能否应用MHT、MHT是否增加其原发疾病复发风险亦不能一概而论。就目前的临床研究资料而言，未发现MHT对妇科恶性肿瘤患者的预后有不良影响的确实证据，针对子宫颈腺癌和晚期子宫内膜癌的MHT是否安全未见相关报道。对于有严重低雌激素症状的患者，需要在患者充分知情的情况下，根据疾病具体情况，低雌激素所引起的全身和局部症状不同，权衡利弊，在有MHT适应证且无禁忌证的前提下采取最低有效剂量的个体化治疗，让患者承担风险最小、获益最大，以达到提高生存质量的目的。目前临床上可供选择的药物种类很多，多种用药途径各有特点，为MHT的个体化治疗提供了一个良好的基础。总之，妇科恶性肿瘤患者的MHT应采用积极和慎重的态度，并要加强监测，以期达到既改善症状又不增加疾病发生风险的目的。（参考文献略）