【ASH 2015】林桐榆教授：争取最大疗效的同时最低毒性作用

本文为《中国医学论坛报》为“2015年美国血液病学会年会（ASH 2015）”特别策划。

在ASH 2015上，中山大学肿瘤防治中心的林桐榆教授所带领的团队共有3项研究以壁报形式发布。林教授在接受本报记者采访时介绍，这3项研究是围绕“如何争取最大治疗疗效的同时将毒性作用降至最低”的问题而开展的系列研究。他表示，肿瘤治疗非常复杂，在增强疗效的同时通常会导致毒性作用增强；对于高危的患者，我们应该采用更加积极的治疗方案以提高疗效；而对于低危患者，则应采用治疗花费和毒性作用都较低的简单方案；在使用强化治疗的时候，我们尤其应关注在疗效相同的情况下减少患者毒性反应。

图 林桐榆教授（右）与M.D.安德森癌症中心导师、原淋巴瘤科主任（左）

• 研究1（摘要号：2690） 中国西南临床肿瘤协作组(CSWOG)开展的一项前瞻性Ⅲ期临床研究对比RCHOP-14与RCHOP-21治疗初治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）

R-CHOP（利妥昔单抗＋环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松）当前已是CD20阳性DLBCL的一线方案，该研究旨在比较每2周1次R-CHOP（RCHOP-14）与每3周1次R-CHOP（RCHOP-21）治疗DLBCL的疗效和毒性作用。从2008年1月至2014年12月，共702例新诊断DLBCL患者入组。总体完全缓解（CR）率为70.7%，部分缓解（PR）率为19.4%，2.3%的患者疾病稳定（SD），7.1%的患者疾病进展（PD）。RCHOP-21组的CR率72.8%，PR率18.4%，6.5%PD，有效率为91.2%，复发率为22.6%；RCHOP-14组的CR率69.1%，PR率20.9%，7.7%PD，有效率为90.0%，复发率为16.8%，两组间无显著性差异。中位随访35.95个月，两组的5年DFS率、OS率和PFS率无显著性差异。两组的不良反应也无显著性差异。因此，结论为RCHOP-14未显示疗效优于RCHOP-21。

林教授表示，全世界有3项类似研究同时在进行，尽管我们的这项研究发布晚于欧洲和美国的同类研究，但分析更全面。总体而言，RCHOP-14与RCHOP-21治疗初治的DLBCL，近期疗效、生存以及不良反应均没有明显差别，不能认为RCHOP-14优于RCHOP-21，R-CHOP的21天化疗方案仍是目前标准方案。但通过国际预后指数（IPI）评分进行分层后评估，则可发现R-CHOP对IPI 0-1分的患者效果更好，IPI 2分者疗效一般，而对IPI 3-4分者疗效就比较差，提示在利妥昔单抗时代，调整的IPI（MR-IPI）可以作为治疗前对预后进行预测的指标之一。

• 研究2（摘要号1458） R-CHOP治疗DLBCL期间¹⁸F一FDG PET/CT预测预后价值的一项前瞻性研究

临床上推荐¹⁸F一FDG PET/CT用于监测DLBCL的治疗反应，但对其预测预后的作用还存在争议，并且既往研究多为回顾性。这是一项探讨强化化疗用于改善DLBCL的前瞻性、多中心、随机Ⅲ期研究的子研究，纳入205例患者，在治疗前、2个周期、4个周期和6个周期R-CHOP治疗后分别接受PET/CT扫描。结果显示，中位随访25.46个月，治疗2个周期后PET/CT显示阴性的患者3年PFS率和OS率显著高于阳性者，4个周期后PET/CT显示阴性患者的转归也是好于阳性者，而完成4个周期治疗后PET/CT仍显示阳性的患者预后最差。多变量分析显示，R-CHOP治疗4个周期后PET/CT显示阴性是PFS的独立预后因素，提示可用于预测DLBCL患者治疗预后。

林教授表示，虽然R-CHOP是DLBCL的基本治疗方案，但并非对所有的患者都是最佳方案。该研究是首个大样本量、前瞻性临床研究，以IHP标准和5分法进行判读，2程化疗后和4程化疗后的中期18F-FDG PET-CT显像为阴性的患者PFS和OS均优于相应的阳性患者，提示中期PET-CT对DLBCL患者的预后具有预测作用。2程化疗后的PET-CT的阳性预测值较低，假阳性率较高。4程化疗后PET-CT检查的时间有利于提高阳性预测值和降低假阳性率，同时4程化疗后的中期PET-CT是DLBCL患者的独立预后因素。推荐在4程化疗后进行中期PET-CT检查。5分法比IHP标准的阳性预测率更高，可一定程度降低中期PET-CT的假阳性率。推荐在中期PET-CT采用5分法进行判读。不仅明确了R-CHOP治疗期间PET/CT评估预测预后的价值，同时也提示4个周期R-CHOP方案治疗后如果PET/CT仍显示阳性，应该进一步活检，明确亚型后个体化地为此类患者选择其他的方案。

• 研究3（摘要号 3956）探讨针对大剂量甲氨蝶呤（MTX）进行亚叶酸钙挽救治疗的最佳时机：一项前瞻性、自身对照、随机研究

由于血脑屏障的存在，外周血中只有13%MTX能够进入脑脊液中预防中枢神经系统白血病和非霍奇金淋巴瘤（NHL）发生和复发，增加剂量能使脑脊液中MTX浓度增加，但对正常器官存在严重副作用。亚叶酸钙挽救治疗用于减少MTX的毒性作用，但合适的给药时机尚不明确。研究纳入35例适合大剂量MTX治疗的NHL患者，其中11例累及中枢神经系统。16例患者接受挽救治疗的时间是首个疗程的第6个小时和第2个疗程的第12小时，19例患者接受挽救治疗的时机是首个疗程的第12个小时和第2个疗程的第6个小时。结果显示，多数患者MTX浓度在应用MTX 12个小时后达最高，18小时后降至最低有效浓度，48小时后达到安全范围；两种挽救治疗方式中MTX浓度没有差异，但化疗后6个小时给予挽救治疗的毒性反应较低。

林教授表示，在当前的精准医疗时代，我们不仅要关注最大化疗效，也要注意将患者毒性反应降至最低。大剂量MTX的治疗在原发中枢淋巴瘤、高危淋巴瘤的中枢预防和骨肉瘤中起重要的作用。这项研究用详细的数据显示了患者接受大剂量MTX持续静滴12小时大部分患者于第12小时时MTX血药浓度达峰值，第18小时时MTX血药浓度降至最小有效浓度以下，第48小时时降至安全浓度以下，化疗后6个小时给予亚叶酸钙解救治疗的3/4级血液学毒性、1/2级口腔溃疡、乏力、MTX排出延迟率等发生率较低。患者接受大剂量MTX治疗,于MTX静滴结束后第6小时开始亚叶酸钙解救治疗是较佳的选择。

（采写：《中国医学论坛报》许景红）