中牧抗生素讲堂——四环素篇（上）

中牧抗生素讲堂

 

 

第三期

中牧抗生素讲堂——四环素篇（上）

      四环素类抗生素是一类具有氢化异四苯（菲烷）结构，特征基团由不同官能基团R₁～R₃取代而得到的同类一系列抗生素，其结构由4个6-C环并排，故以四环素类（Tetracyclines，tetra-：中文四的意思）命名，该类抗生素代表有：土霉素、金霉素、多西环素、替加环素等。四环素类抗生素自20世纪40年代问世以来，因其超广谱特点，对绝大部分细菌以及支原体、立克次氏体、原虫，乃至某些大病毒都有较好作用，在医用与兽用动保领域应用广泛，据2008年相关统计披露，我国兽药生产规模和使用量统计四环素类排名第一，全球统计该类抗生素排名第二，其中金霉素、土霉素、多西环素实际应用最广泛。因此系统了解该类抗生素尤其是兽用抗生素的一系列特点，显得迫切重要！本期“中牧抗生素讲堂”将对四环素类抗生素做一个系统盘点。

 

Ⅰ  简介

      1948年Pfizer发现开发土霉素起，四环素类抗生素便已引起重视，早期四环素类主要用于治疗耐青霉素菌引起的感染，经不断发展，现已是抗菌药物一大重要门类。其化学名为：6-甲基-4-（二甲氨基）-3,6,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺。为两性化合物，二甲氨基（pKa=9.5），三羰基甲烷系统（pKa=3.3），紫外吸收峰265nm、350nm；该类抗生素强酸和碱性环境下可溶解（碱性环境下易破坏失效），可制得高浓度水溶液，但pH值为5.0～7.2时，难溶于水，此即为开发饮水制剂需不断改善剂型提高溶解特性出发点所在。

 

Ⅱ  药物特性

      四环素抗生素与微生物核糖体核蛋白30S亚基结合，抑制氨基酰-tRNA与核糖体结合，阻断微生物蛋白质的合成；该类药物为速效抑菌剂，高浓度下具有杀菌作用。 四环素类抗生素原形药大部分经胆汁排入肠道再重吸收，有显著的“肝肠循环”，因而该类药物消除半衰期较长，药效持续时间长（注射剂给药方案需考虑）；另外，该类抗生素与含钙及二价以上金属离子（锌、锰、铁、铝）之药物、食物,均可形成难容络合物而使药物吸收利用减少，在此提醒留意。

 

Ⅲ  分类

      由生物发酵类和半合成两种方法生产，按年代演进以及对抗菌谱、耐药性以及稳定性持续改进将四环素类抗生素分三类（表一）。 其中，进入兽用领域有土霉素、金霉素、四环素、多西环素。饲料添加剂则以金霉素和土霉素应用更多。

本系列将详述盘点已进入兽用的第一、二代抗生素品种以及最新一代替加环素，紧跟医药前沿科技。

土霉素

      分子式C₂₂H₂₄N₂O₉，分子量460.45，其特征基团R₁、R₃基团 均由-OH取代，其存在形式为土霉素碱和盐酸土霉素。原粉为黄色结晶性粉末，强光下颜色变深变暗，碱性溶液中易破坏失效，在水中极微溶解。其水溶液的pH为2.3-2.9。医学与兽医上常用其盐酸盐，易溶于水，但水中不稳定。

表：四环素类发展历程

分类	药物名（代表）	出现年代	生产方式	批注
第一代	土霉素（#） 金霉素 四环素	1940s-50s	发酵类土壤链球菌等发酵提纯（现也已能合成）	我国盐酸四环素-“中国黄”，享誉世界
第二代	多西环素（#） 米诺环素 美他环素	1960s-70s	均为半合成，主要土霉素、去甲金霉素改造合成	该类抗生素的非抗菌作用越来越受到重视！
第三代	替加环素（2005年FDA批准） PTK-0796	1990s-至今		现仅限医用、开发为注射剂

Ⅰ 概述

     土霉素是生物发酵合成的第一代四环素类抗生素，由土壤链球菌或龟裂链球菌发酵提纯得到，经过工艺改进，于1979年已实现全化学合成，但发酵生产仍具有成本优势。

     土霉素对大肠杆菌、沙门氏菌、多杀性巴氏杆菌引起的各类感染有较好效果，对支原体引起的牛、猪、禽类呼吸道感染有不错效果，此外对由坏死杆菌等所致子宫内膜炎、子宫脓肿、坏死有较好疗效。

     此外，土霉素可做饲料添加剂使用，相关研究表明，饲料添加可提高增重，提高饲料转化率，市场上规格为土霉素钙预混剂。

 

Ⅱ 常用剂型

 

1）  口服给药剂型

2）  注射剂型

在养殖领域日益注重治疗性用药的今天，注射剂给药起效快，剂量更加准确。以α-吡咯烷酮和二甲基乙酰胺为佐剂得到的土霉素注射液具有消除半衰期长、血药峰浓度增大、吸收快、有效血药浓度维持时间长的特点，经大量文献汇总，研制的多种长效土霉素剂型，其有效血药浓度维持时间可长达36-48h（可2-3d肌注给药一次），是土霉素用于治疗性用药的优势剂型。需注意，长效土霉素也可静注，但会失去长效作用。

3）  土霉素子宫注入剂

猪、奶牛子宫炎由于疾病特殊性，不能频繁给药（频繁给药将产生刺激，带入病原风险，且注入子宫给药操作不方便），长效广谱的土霉素注入剂是较为理想的开发剂型。

（参考文献、资讯较多，在此不列出）