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日本学者发表第一篇小剂量氢气治疗疾病已经过去6年，目前国际上相关论文已经达到420篇，对各类器官疾病和损伤的研究已经接近饱和，也有近10篇临床研究报道，由于规模比较小，这些临床研究的证据虽然仍不能最后定论，但氢气作为一种十分安全方便的治疗手段，具有很大应用潜力。目前国内不少企业也开始启动氢气相关产品的开发，部分企业已经开始进入市场。作为纪念《自然医学》氢气医学论文发表6周年，这里对相关研究进行梳理，以帮助大家了解这一可能会影响人类健康，而且可方便经济使用的重要发现。 一、氢气的研究历史 氢元素是最小，也是分布最广泛的化学元素，地球上的氢元素主要是以水和有机化合物的形式存在，而游离的氢气非常稀少。根据危险物质资料库的描述，氢气是一种无毒、无色、无味和无嗅的气体(Hazardous Substances Data Bank)。 自从氢气被发现以来，氢气在物理、化学等多种学科中都先后被广泛重视和应用。利用氢气的可燃性和还原性，开始主要局限于化学领域，然后利用氢气的密度小用于氢气气球，现在开始在又出现在医学领域。最早发现氢气的文献记录是瑞士医生帕拉塞尔苏斯，1520年帕拉塞尔苏斯在研究金属和酸相互作用时，收集到一种可燃气体，偶然发现了氢气。随后，其他人重复帕拉塞尔苏斯的方法并逐渐对这种气体进行更多研究，但当时一直没有给这种气体命名，直到1783年，近代化学之父法国化学家拉瓦锡，根据氢气和氧气反应产生水，以“成水元素”用法语“hydrogene”描述这一气体。日本和韩国等国家氢气的名称为水素就是根据意思翻译的，中国学者根据氢气轻这个特点，使用“氢”命名。 氢气最早被人类用于航空领域。在1783年，法国人雅克·查尔斯创造了第一个氢气气球。后来人们制造了各种各样的氢气球，也出现了一些灾难，其中最著名的一次氢气球灾难是德国兴登堡载人氢气球爆炸。关于氢气生物学效应研究，主要局限在潜水医学，人们为寻找可代替贵重气体氦用于潜水作业，经过大量研究证明人类和动物呼吸大剂量氢气，除了可以产生微弱的麻醉作用外，不会产生明显的危害。 由于氢气的独特性质，决定了氢气在生物学上具有许多优点。一个比较明显的特点是强大穿透性，可非常容易地进入细胞内如细胞核和线粒体等任何部位，因为许多抗氧化物质难以迅速达到这些部位而无法实现理想的抗氧化作用，这是奠定氢气可以用于治疗疾病的一个重要特征。另一个优势是氢气可跨越血脑屏障，这有利于该气体用于中枢神经系统疾病的治疗。 二、氢气生物学效应研究的新进展 氢气在医学和科学研究中一直被被广泛应用，在医学领域，氢气呼吸试验是一种临床疾病检测技术，呼吸氢气检测方法主要是检测来自肠内细菌产生氢气的多少，由于大肠内细菌可以利用人体无法消化吸收的能量物质产生氢气，如果细菌出现小肠，可以利用氢气产生的时间判断细菌是否出现移位。也可用来诊断一些疾病，例如亚洲人普遍发生的乳糖不耐受，患者吃奶制品或喝牛奶，由于肠道内缺乏乳糖酶，乳糖无法被消化吸收，进入大肠后被细菌利用可以产生大量氢气，当然如果数量太多甚至可出现腹泻等表现。 2007年，Ohsawa等在《自然医学》上发表的长篇论文“Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals”首先报道了氢气可以选择性中和细胞毒性自由基，对抗脑缺血引起氧化损伤。这一结论是在大鼠脑缺血再灌注损伤模型中获得的证据。当缺血再灌注被诱导后，作者发现动物动脉血中的氢气的浓度低于呼吸气体中的分压，而静脉血低于动脉血中的氢气浓度，说明氢气可能被组织利用（这个推论并不合理）。该研究提示，氢气可以和羟自由基反应，发挥保护氧化损伤的作用。羟自由基是生物体系中最危险的自由基，生物体内缺乏特异性中和该物质的机制。该研究随后吸引了一大批学者开展相关研究。 三、氢气生物学作用的分子机制 氢气生物学作用的具体分子机制目前仍不十分清楚。关于氢气保护损伤，人们先后提出三类途径：氢气的直接选择性抗氧化作用、信号传导调节作用和诱导内源性抗氧化作用。 许多科学家认为氢气是一种抗氧化物质，特别是具有可选择性中和强毒性活性氧羟自由基的作用。这种作用的具体机制仍不明确，甚至也有学者对此表示怀疑。 1975年，Dole在国际上率先报道了氢气具有抗氧化作用，呼吸高压氢气可以治疗皮肤磷状细胞恶性肿瘤,他们认为氢气和羟自由基反应属于放热过程，可以产生水和氢原子。而氢原子可以结合超氧阴离子形成具有更强氧化性的活性氧。最近的研究表明，氢气可以减少生物体内的活性氧。细胞生物化学过程可以产生一定数量的活性氧，当活性氧产生过多时，可以引起细胞发生氧化应激，氧化应激可导致细胞发生严整损伤，并导致各类疾病的发生。研究证据发现，氢气可以保护各类典型的器官缺血再灌注氧化损伤如脑缺血、新生儿脑缺血缺氧、肝损伤、肺损伤和心肌损伤。 尽管氢气被认为可以减少氧化应激，也有人认为氢气可能通过影响某些细胞信号分子发挥保护作用。2011年，Itoh等证明氢气可以影响某些信号传导途径，例如可以减少LPS/IFNg诱导的巨噬细胞合成一氧化氮，从而具有减少一型过敏反应的作用。但氢气在这一作用中具体结合什么分子并不清楚。这一研究的意义可使人们缩小研究范围。将来的研究应关注氢气在什么情况下，通过什么方式，以及为什么可以作为信号调节分子等问题的回答。另有学者认为，氢气可诱导机体本身的抗氧化能力，例如氢气治疗后可以使超氧化物歧化酶和过氧化氢酶等活性增加，从而发挥保护作用。也有认为可以通过减少细胞凋亡酶活性抑制细胞凋亡，最近有人提出氢气可以通过影响某些金属酶活性发挥信号调节作用的观点。 关于信号调节作用，最近有研究发现氢气可以减少ROS水平，也可以抑制TNF-a/NFkb 、Ras-ERK1/2-MEK1/2和Akt信号通路。这种作用可以解释氢气具有减少血管内皮增生的作用。由于在这一研究中发现氢气具有促进平滑肌细胞凋亡的作用，显示氢气的生物学效应存在着细胞特异性。 四、氢气的给药途径 使用氢气治疗疾病的主要有三类方法。一是通过呼吸氢气和其他气体（氧气或空气等）的混合气；二是通过注射氢气饱和生理盐水；三是通过饮用氢气饱和水。因为氢气没有毒性，可以通过呼吸摄取。虽然一些报道显示呼吸高压氢气可以导致轻微麻醉，但在一般治疗剂量下，并没有发现氢气存在任何毒性作用。理论上讲，通过面罩、呼吸机、鼻导管和密封舱室都可以实现呼吸氢气的目的。但必须考虑到氢气和空气混合存在爆炸的危险，因此必须限制呼吸氢气的浓度或限制混合气体的使用体积以避免发生燃烧和爆炸。通过腹腔和血管注射氢气饱和溶液也是一种理想的方式，目前已经有临床研究方面的报道证明这种方式可以治疗皮肤病和类风湿关节炎等疾病。通过饮用氢气饱和水是目前最常采用的方式，已经有商品化氢气水产品在日本和东南亚等国家和地区大量销售。也是普通人最容易实现的一种使用方法。 除以上三种方法外，也有通过直接注射氢气、氢气水沐浴、药物诱导体内氢气产生等方式使用氢气治疗疾病的手段。检测氢气的浓度可以通过电化学检测，溶液中的氢气浓度也可以通过电极检测，有人曾介绍一种化学滴定的方法，但只适合用于产品演示，不适合用于研究分析。 五、氢气对几种重要疾病治疗作用的研究 根据目前研究报道的氢气可治疗疾病的种类看，氢气对许多引起人类死亡最常见疾病类型如心血管疾病、恶性肿瘤、慢性呼吸系统疾病、脑血管疾病、事故(意外伤害)、老年痴呆症、糖尿病、肺炎、肾炎(肾病综合征和肾病)和自杀(故意伤害)，都具有理想的治疗效果。 1、肾脏疾病 氢气水对庆大霉素诱导的肾脏毒性具有保护作用。研究发现，氢气饱和水可以提高该类肾脏功能障碍，明显降低尿素氮和血清肌酐水平，减少氧化损伤。氢气生理盐水对肾脏缺血再灌注损伤具有保护作用。王飞等发现，注射氢气饱和生理盐水可以逆转肾脏缺血再灌注后MDA 、MPO、尿素氮和血清肌酐的改变，降低炎症因子水平。同时可以提高抗氧化酶活性，减少肾脏细胞凋亡数量。这些结果说明，氢气生理盐水可以有效治疗肾脏缺血再灌注损伤。Kitamura证明了氢气饱和水可通过抗氧化减少肿瘤药物顺铂诱导的肾脏损伤。 2、糖尿病 糖尿病皮肤损伤是一类常见并发症，最近有研究发现高血糖可以导致氧化应激。于攀等通过高浓度葡萄糖和甘露糖可以诱导皮肤成纤维细胞氧化损伤美型，证明氢气可以逆转这类损伤。研究结果发现，氢气可以提高细胞的存活数量，减少氧化应激水平。细胞膜电位去极化也获得一定程度的恢复。研究结果提示，氢气对糖尿病皮肤损伤具有潜在的治疗作用。 有研究观察了氢气对代谢综合征的动物模型的治疗效果，研究采用Cg-Leprcp/NDmcr大鼠，结果发现氢气水可以显著减少动物体内活性氧的产生。另外有研究证明氢气对糖尿病肾脏功能障碍具有治疗效果。最近，范敏等发现，氢气生理盐水对糖尿病大鼠勃起功能障碍有一定治疗作用，该作用和阴茎内血管内皮细胞一氧化氮的合成有关。男性糖尿病患者勃起功能障碍发病率非常高，而且缺乏有效治疗手段，氢气的这一效应给这类患者带来了希望。氢气对糖尿病引起的视网膜病变也具有治疗作用。来自日本学者的研究表明，氢气水长期饮用可以治疗高脂饮食引起的脂肪肝和脂肪代谢异常。可以减少脂肪肝引起的原发性肝癌的发生。 3、老年性痴呆 氢气治疗老年性痴呆的研究目前不多，2010年，李健等采用侧脑室注射淀粉样肽，Aβ1-42模型，证明氢气治疗可以提高老年性痴呆动物的学习记忆能力，减少脑组织炎症反应，同时可以减少氧化应激水平。随后，该小组又观察到氢气治疗可以通过影响C-Jun氨基激活末端激酶（JNK）和核因子κB（NF-κB）发挥抗炎症作用。 4、脑血管疾病 这是氢气生物学效应研究最多的疾病类型，不仅包括大量动物模型研究，也有许多细胞学研究资料。蔡建美等发现呼吸氢气对抗新生儿脑缺血缺氧性脑病有治疗作用，该效应与氢气通过抑制凋亡酶caspase-3和caspase-12活性有关。随后，他们又采用注射氢气饱和生理盐水证明了同样的效应，并发现氢气可以对抗该疾病引起的脑内炎症反应，提高动物成年后学习记忆能力。更多研究发现，氢气在治疗一过性全脑缺血再灌注引起的炎症反应，影响凋亡相关信号分子Bcl-2和Bax表达。在SMP30/SNL小鼠脑片培养模型中，有学者证明氢气可以减少超氧阴离子自由基的产生。Sato等发现，氢气可促进某些转录因子作用，提高线粒体功能。Fu等发现，氢气水可以对巴金森病具有治疗作用。该研究通过6羟基多巴诱导的单侧损伤巴金森模型，采用行为学、氧化应激和黑质细胞损伤程度等改变确定氢气具有保护效果。Ito采用同样模型发现，间隔呼吸氢气比持续呼吸氢气对巴金森病的治疗效果更理想。Fujita采用MPTP诱导的巴金森病模型，也证明氢气水可以通过减少活性氧和细胞凋亡治疗巴金森病。Domoki等首先报道呼吸少量氢气对新生儿猪窒息引起的脑损伤具有保护作用。该研究通过呼吸机呼吸少量氢气治疗窒息引起的早期脑损伤，提示该方法可作为一种潜在的应用价值。Hugyecz证明呼吸氢气可以减少全脑缺血后海马组织COX-2的活性，减少活性氧引起的神经细胞损伤。研究还发现，氢气对脑创伤也具有理想的神经保护作用。Ji等发现氢气可以脑外伤引起的血脑屏障破坏，减少脑水肿，减少活性氧引起的氧化应激，提高神经功能。Manaenko等发现呼吸氢气对脑出血具有保护作用。研究还发现，脑出血动物呼吸氢气神经功能障碍、血脑屏障破坏、肥大细胞浸润都明显获得改善，并对肥大细胞浸润相关分子机制进行了分析。虽然，氢气对脑血管疾病的保护作用有大量研究证据，但仍存在一些问题值得考虑。例如Matchett等发现呼吸氢气对严重新生儿脑缺血没有明显保护作用，这说明氢气治疗效果和疾病本身严重程度，治疗时间以及治疗剂量都可能存在重要关系，需要更多研究分析。 5、呼吸系统疾病 有证据表明，氢气对急性和慢性呼吸系统疾病具有潜在的治疗价值。其中一个有前途的手段是通过注射氢气生理盐水，毛燕飞等发现，小肠缺血再灌注可引起的肺损伤，氢气生理盐水治疗可以在保护小肠损伤的同时，减少肺部炎症和氧化损伤，提高呼吸功能。此外，方勇等发现，氢气生理盐水注射可治疗大鼠大面积烧伤引起的肺损伤。结果发现，氢气能改善肺的氧合功能、减少炎症级联反应、减少TNF-a和IL-1水平。孙强等发现，氢气生理盐水注射可以治疗高分压氧暴露引起的慢性肺损伤，减少肺细胞凋亡。王等发现，氢气生理盐水注射可以治疗药物诱导的费动脉高压。Shi等发现，氢生理盐水治疗可治疗缺血再灌注损伤，主要通经是抑制caspase-3活性，减少细胞凋亡。所有上述研究表明，氢气可能是一种治疗下呼吸道和肺的氧化和炎症损伤相关疾病的有效手段。 6、恶性肿瘤 恶性肿瘤是导致美国人死亡的第二位原因。氢气对恶性肿瘤的治疗作用早在1975年就曾经被报道（《科学》），有人发现氢气水可以抑制肿瘤细胞增殖，如日本学者发现，氢气溶解培养基处理可使人舌HSC-4细胞增殖明显受到抑制。也有学者报道，氢气可以保护小鼠免受辐射诱导胸腺淋巴瘤。氢处理是能够辐射诱发小鼠胸腺淋巴瘤的增长速度减慢。也有人发现氢气水可以减少脂肪肝后期原发性肝癌的发生率。总体上看，氢气对恶性肿瘤的治疗作用尚待证实。 7、心血管疾病 关于氢气对心血管系统的研究证据比较多，心脏疾病是美国的头号死因，氢气可治疗该类疾病是氢气应用最具有潜力的领域。遗憾的是，虽然有大量动物实验研究证据，但目前没有任何临床试验相关依据。钱立人等研究发现，氢气饱和生理盐水对辐射引起的心脏损伤具有保护作用，这种作用与氢气对抗辐射引起的羟基自由基增加有关。孙强等研究发现，氢气饱和生理盐水对心脏缺血再灌注损伤具有治疗作用，其作用和减少氧化损伤、细胞凋亡和炎症反应有关。也有发现，呼吸2%的氢气对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用，呼吸氢气可以提高缺血后心脏功能。 8、临床研究 由于发现氢气具有抗氧化损伤的能力，许多临床研究陆续开展对各类氧化损伤相关疾病的研究。Kajiyama等发现氢气水对二型糖尿病具有治疗作用，该研究属于随机、双盲、安慰剂对照研究。研究针对30例糖尿病患者和6名糖耐量异常患者进行，每个患者每天饮900 ml氢气水，连续8周，停止治疗后随访12周。研究结果发现，氢气水可以提高超氧化物歧化酶水平和血清脂联素水平，也可以减少血清修饰型LDL水平。6名糖耐量异常患者有4名恢复正常。说明氢气有助于脂肪和糖代谢。研究结果提示，氢气通过抗氧化对糖尿病和胰岛素抵抗具有治疗作用。尽管结果令人激动，但该研究规模相对不足。 另外一项研究是针对血液透析患者。研究采用将氢气溶解再透析液中，观察氢气是否可以减少透析导致的副作用。研究观察了21名患者，这些患者每周3次血液透析，连续6周。研究期间，对这些患者的血压、氧化应激指标、髓过氧化物酶、髓细胞化学引诱物蛋白质（MCP）、 C反应蛋白和脑钠肽等进行了观察。结果发现，溶解氢气的血液透析可以改善血液透析引起的血压改变、减少炎症反应。 最近有一项关于运动损伤治疗的二期临床研究。研究主要为评价氢气水是否对运动造成的软组织损伤是否具有治疗作用。研究通过检测血清白血病介素6、血浆粘稠度、关节被动灵活性、关节肿胀程度、疼痛程度和血清C反应蛋白水平。这项研究很有希望获得成功，并将对氢气的临床研究具有推定作用。 此外，氢气对放疗副作用、脑干缺血、类风湿关节炎和巴金森病也有不同规模的临床研究，并取得一定有效性证据。不过对间质性膀胱炎的研究没有获得预期治疗效果。 六、小结 许多抗氧化药物治疗临床疾病的研究结果都令人失望。这种失望结果的一种原因是因为我们对体内的氧化和抗氧化系统的肤浅认识，为获得理想的治疗效果，我们必须对抗氧化治疗的药物作用机制、药物有效剂量、治疗时间和药物安全性等充分了解。关于氢气作为一种抗氧化物资，尽管我们对分子机制也不清楚，但我们知道这种气体可以选择性中和羟基自由基，而这种自由基在体内缺乏有效的清除机制。关于氢气的作用剂量，目前仍缺乏统一的标准。目前氢气的有效性在不同研究模式中存在差异。不同研究者通过呼吸、喝水和注射溶液等不同手段和剂量来开展研究。将来的研究仍需要回答氢气作用的上述基本问题。 氢分子医学的研究从开始谨慎起步，现在已经走过了很长而逐渐壮大的道路。尽管研究结果十分丰富，但仍需要深入研究。为推动氢气分子的临床应用研究，其作用的确切机制仍需要明确。例如，氢气清除羟自由基的具体环节，以及氢气如何影响细胞信号分子、内源头性抗氧化系统、细胞凋亡和炎症反应等过程的细节。此外，在各类疾病模型中，剂量效应关系以及最佳给药方式都需要明确。在神经退行性疾病、心血管疾病和呼吸系统疾病等的临床治疗中，作为一种简单有效的方法，氢气非常有希望的成为一种值得期待的理想治疗手段。 |
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