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按照国际抗癫痫联盟（ILAE）的病因学分类，遗传性癫痫是一类由已知或推测的基因缺陷所直接导致的疾病，癫痫发作是其核心症状。目前已发现的参与人类癫痫发病的基因绝大多数是离子通道编码基因，包括电压门控离子通（钾、钠、钙离子通道亚单位等）以及配体门控离子通道［烟碱型乙酰胆碱受体、γ-氨基丁酸（GABA）受体亚单位等］。随着二代测序技术发展，越来越多的子通道基因突变在不同临床表型谱的癫痫患者中被检测出来，了解离子通道基因缺陷在癫痫致病中的作用，不仅有助于癫痫致病机制的研究，也为癫痫个体化的精准医疗提供依据。 癫痫是临床常见的神经系统疾病，流行病学研究显示癫痫年发病率为（30～70）/10万。癫痫发作是由于各种原因造成的大脑神经元兴奋性与抑制性失衡，引起神经元异常同步化放电，但超过一半患者无脑损伤及代谢异常，遗传因素在这类患者致病机制中占主导地位。目前确认的遗传性癫痫的致病基因绝大多数是编码离子通道或其辅助亚基的基因。离子通道是神经细胞电活动的物质基础，离子通道结构或功能异常可导致神经元电生理特性改变，出现异常癫痫样放电，正是由于离子通道与癫痫发生关系密切，目前超过35%的抗癫痫药物作用靶点是离子通道。在众多离子通道中，目前研究最多的与癫痫关系最密切的为钾离子、钠离子、钙离子、氯离子4种类型的离子通道。 钾离子通道由100多种基因编码，是种类最多的一类离子通道，占离子通道家族的一半以上。钾离子通道开放使钾离子外流，造成细胞膜复极化和超极化，降低细胞膜兴奋性，另外钾通道基因在出生之前就开始表达，当γ-氨基丁酸（GABA）介导的抑制性减弱时可起到代偿作用，癫痫治疗中有一类“钾通道开放剂”（如：瑞替加滨）即是根据这一原理来控制癫痫发作。根据钾通道 目前克隆出的人类钠离子通道均为电压门控钠离子通道（VGSC），VGSC对维持正常神经功能至关重要，也是目前发现与遗传性癫痫相关的最重要的一类离子通道。VGSC由1个260 ku的α亚基和1个或多个33～36 ku的β亚基组成。目前已知α亚基有9 种。 钙离子通道是最早发现与失神癫痫有关的离子通道，分为电压依赖性和受体偶联性钙离子通道，与癫痫相关的主要为电压依赖性钙通道，此类钙通道分为高电压激活（HVA）和低电压激活（LVA）钙通道。 氯离子通道是与癫痫相关的最重要的一类阴离子通道。中枢神经系统中包括电压门控氯离子通道（CLC）和受体门控氯离子通道。前者受膜电位调控，包含4个家族成员CLC-1、CLC-2、CLCKa/b和CLC转运体。后者主要受抑制性神经递质调控，GABA与突触后膜的GABA受体结合，激活氯离子通道引起氯离子内流，产生抑制性突触后电位，达到抑制神经元兴奋性的作用。 国际抗癫痫联盟（ILAE）2010年对癫痫发作进行了新分类，遗传性替代了过去分类中的特发性，对于由明确遗传因素导致的癫痫如Dravet综合征、特发性全面性癫痫（包括CAE、JME等）以及ADN?FLE均归入此类型。遗传性癫痫占癫痫患者总数的40%，随着二代测序技术的发展，遗传性癫痫的比例还将进一步增加。癫痫致病机制复杂，不同离子通道基因突变甚至同一离子通道基因不同类型的突变可表现出不同的临床表型，对抗癫痫药物疗效或可不同，而不同基因突变也可能导致同一表型，为临床进行基因诊断增加难度。通过功能研究及分析基因型-癫痫表型-抗癫痫药物疗效的关系研究，不仅有助于揭示不同离子通道基因的致病机制，为研制新型抗癫痫药物提供了分子靶点，也可以为未来抗癫痫个体化精准治疗提供新的研究方向和策略。 |
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