|
宫颈癌已成为威胁我国妇女生命健康最严重疾病之一。 作者：马丁 来源：中华医学信息导报 宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤, 中国是世界上宫颈癌的高发国家，仅次于智利。我国每年约有15万妇女发病，其中约5.3万死亡，患病和死亡人数约占全世界近1/3。宫颈癌已成为威胁我国妇女生命健康最严重疾病之一。因此，探索我国宫颈癌发病特征，建立宫颈癌防治新理念，提升宫颈癌防治能力，改善患者预后是亟待解决的临床重大问题。 宫颈癌早期防治三步曲是：早期预警——预防前移；早期预防——定期筛查；早期治疗——宫颈上皮内病变（癌前病变）。 图1 HPV感染后与宿主宫颈上皮细胞整合示意图 宫颈癌早期预警我们通过对16 988例中国妇女宫颈癌全基因组关联分析，首次发现我国宫颈癌11个遗传易感变异位点，其中4q12和17q12在国际上首次报道（NatureGenetics2013）（图1），该研究揭示，除人乳头状瘤病毒（HPV）感染外，遗传易感性作为内因在宫颈癌发生和发展中起着重要作用，初步确定我国宫颈癌人群在3、6、11和18号染色体有不同频率的杂合性缺失，明确 HLA-A2、HLA-A3超型与宫颈癌发病的关联性，证实高发人群基因不稳定区域变异和错配是遗传易感关键因素。 在全国范围内收集宫颈癌家族数据，将进行新一轮的验证，转录组、蛋白质组和代谢组大数据分析，在宫颈癌高发地区研究基地（湖北五峰、浙江丽水等地）进行检测，初步建立宫颈癌高发区预警模型。 宫颈癌早期预防（定期筛查） HPV检测已被列为许多国家宫颈癌及癌前病变常规筛查指标，NCCN宫颈癌筛查指南強调了HPV分型的重要性，出现HPV16（+）或HPV16/18（+）是进行阴道镜检查的指征，但即便HPV16（+）或HPV16/18（+）的妇女也是少数会发展为宫颈癌。 HPV整合进入宫颈细胞形成持续感染是宫颈癌发生的必然条件，国际上大多数学者认为HPV在宿主细胞的整合是随机的， 因此无法对感染HPV的宫颈细胞基因序列进行定点靶向清除，我们项目组在国际上首次证实HPV基因特定整合进入宫颈细胞是致癌的关键因素，通过全基因组测序和捕获测序，首次绘制HPV整合热点图的报道三个高频整合位点HMGA2，图1 HPV感染后与宿主宫颈上皮细胞整合示意图 DLG2和 SEMA3D与宫颈癌发生、发展密切相关（图2）。 图2 应用TALEN靶向分子切割HPV癌基因序列 目前我们正在浙江建立了现场，已收集12 000例细胞样本，将与现行的筛查方法对比，建立我国新一代宫颈癌筛查方法。 宫颈癌早期治疗 HPV感染从进入宫颈上皮细胞到宫颈癌发生一般需5年时间，目前治疗宫颈癌前病变多釆用宫颈锥切。 我们研究组在国际上独创设计HPV致癌基因的分子剪辑技术：在确定了HPV与宿主细胞特定整合位点后，我们独创设计的特异性锌指核酶乖转录激活效应因子核酸酶，能特异性靶向切割HPV E6，E7序列，造成E6，E7基因的框移突变，致使癌基因片段崩解，宫颈癌前病变逆转恢复正常，从而实现HPV致癌基因敲除的目的，研究成果以封面文章发表在JCI ，正在制备阴道栓剂，调整最佳剂效方案，加快临床转化步伐。 |
|
|
