【原】宫颈癌疫苗该不该打？了解这段历史很重要

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引子：一种癌症和两种病毒

1972 年 12 月8日，细雨蒙蒙，温度宜人。位于佛罗里达州的比斯坎湾大酒店迎来了一批不寻常的客人[1]。他们不是普通的游客，而是来自世界各国的40多位科学家。一场主题为“疱疹病毒与宫颈癌”的学术会议，将在这里举行。

随着会议进程的推进，一个又一个证据被科学家们抛出来，大家的讨论也从激烈的争论逐渐变成友好的探讨，似乎用不了多长时间，就能达成共识。但是，坐在角落里的一名年轻人却表现出不安的神色，他几次动了动嘴角想说什么，却又忍了回去。

终于轮到他发言了。年轻人定了定神，坚定地说道：“我们用最新方法对大量宫颈癌活检组织进行了检测，但从未发现过疱疹病毒。所以，我倾向于认为疱疹病毒并非宫颈癌的病因。”他顿了顿，提高了音调接着说：“从我们掌握的临床资料来看，反而人乳头瘤病毒 HPV 的嫌疑更大。”

发言的年轻人是德国埃朗根大学病毒研究所的主席，年仅 36 岁的哈拉尔德·楚尔·豪森。他本以为，这种与众不同的观点肯定会引起高度重视。但他失望了，热闹的会场突然陷入了寂静。大家都像陌生人一样注视着他，竟然没有一个人说话。

终于，来自芝加哥大学的病毒学家伯纳德·罗伊兹曼打破了沉默。他缓缓说道：“没检测到疱疹病毒，这并不奇怪。实验方法不对，或者精度不够，都可能导致这种结果。但是，我们在宫颈癌细胞中发现了 39% 的疱疹病毒基因片段[2]，是经得起考验的。你怀疑 HPV 是宫颈癌的病因，能拿出同样的证据吗？”

罗伊兹曼显然道出了大家的心声，也拯救了尴尬的会场气氛。于是，热烈的讨论声重新响起，再也没人关心刚才那个唱反调的年轻人。

那么，宫颈癌究竟是何方妖魔？为何能跟两种病毒扯上关系？到底是哪种病毒，才是引发宫颈癌的真凶？这是一个长长的故事，请让我从一位著名的女病人开始讲起。

红颜杀手

我们要讲的这个人名叫埃达·洛夫莱斯。她是诗人拜伦和数学家伊莎贝拉的女儿。也许与基因和家庭环境有关，埃达具备了数学家和诗人的双重气质。她用富有诗意的语言，第一次系统地描述了编程思想。因此，她也被称为世界上第一位程序员。

图：埃达·洛夫莱斯

然而，世事无常。1851 年的春天，正处在生活与事业上升期的埃达突然得了一种怪病。她先是出现间歇性的发热，随后又出现下体大量出血的症状。医生给她开了奎宁、硝酸银、水蛭和补血剂进行对症治疗，但是症状不仅没有改善，反而继续恶化。很快，疼痛就开始变得无法忍受。

无奈之下，医生对她进行了当时还没有普及的妇科检查，并在她的生殖器中发现了一种像“疮”一样的病变。为了止痛，医生把鸦片、大麻、氯仿甚至催眠术都用上了，但仍无济于事。

在她生命的最后几个月里，除了忍受剧痛，她还出现了抽搐、呕吐的症状，严重的时候还会产生精神错乱。她每天的生活都在晕厥和剧痛的循环中度过。但即便如此，埃达还是用程序员式的严谨，把她与疾病的抗争记录了下来。

1852 年 11 月，也就是症状出现的仅仅 18 个月后，埃达在一次昏迷中一睡不醒，年仅 36 岁。

这种可怕的疾病，就是被称为“红颜杀手”的宫颈癌。直到今天，宫颈癌仍是全球女性的第四大常患癌症。仅 2020 年就产生了大约 60 万个新发病例，造成了 34 万名妇女死亡[3]。然而，在相当长的一段时间内，宫颈癌一直与其他妇科疾病混淆在一起，别说预防和治疗了，就连诊断都是个问题。直到 19 世纪，人们对这种疾病才有了初步的认识。

癌症可以传染

1842 年，意大利医生多梅尼科·里戈尼-斯特恩发现：宫颈癌在妓女中相对常见，但在修女中却闻所未闻。这使人们意识到，宫颈癌可能与某种性传播媒介有关。但这只是一个统计结果。按照当时的主流观点，癌症仅仅是异常生长的身体细胞而已。既然是细胞，又怎么可能传染呢？这让科学家们百思不得其解。直到 20 世纪初，一项与人类癌症无关的意外发现，才把宫颈癌病因的研究引到了正确的方向。

1911 年，美国病毒学家佩顿·劳斯发现，用一种生长在母鸡身上的恶性肉瘤制取的无细胞滤液，可以使健康的鸡患上同样的肿瘤。后来，他和同事又在兔子身上找到了类似的现象。这些发现不仅颠覆了“癌症不能传染”的传统认知，而且把癌症背后的传染因子明确指向了一种比细菌还要小成百上千倍的微生物——病毒。

图：佩顿·劳斯和普利茅斯岩鸡

那么，病毒又是如何导致癌症的呢？进一步的研究发现，病毒在侵入正常细胞后，有的会迅速复制，导致细胞裂解；但有些时候，它们会脱掉外壳，将遗传物质整合进细胞的基因组中，悄无声息地与宿主一起复制。这些被病毒潜伏的细胞会因此而改变性质，最终在其他风险因素的诱导下，发展成不受控制的癌细胞。

这些发现为陷入僵局的癌症病因研究打开了一扇新的大门。很快，科学家们就在动物和人体中，找到了更多病毒致癌的案例。而宫颈癌这种与性传播媒介有关的高发癌症，更是迅速成为研究热点。但是，与性传播有关的病毒也有很多，该从哪个下手呢？

锁定可疑目标

20 世纪 60年 代，美国爆发了一场声势浩大的性解放运动，各种性传播疾病的发病率也迅速攀升。其中，由 2 型单纯疱疹病毒引起的生殖器疱疹是最常见的性传播疾病之一。

1968 年，美国医生威廉·罗尔斯在《科学》杂志上发表的一篇重磅论文，给人们敲响了警钟。研究发现，在 18 名宫颈癌患者中，有 15 名患者都曾经感染过 2 型单纯疱疹病毒，比例高达 83%，远远高于对照组[4]。这说明，宫颈癌与 2 型单纯疱疹病毒高度相关。同一时期，还有多项研究也都支持这一结论。所以，疱疹病毒很快就成了引发宫颈癌的第一怀疑对象。

但是我们的主人公——德国病毒学家楚尔·豪森——却并不看好这一结论。一来，他觉得相关性并不等于因果关系；二来，一篇综述性文章把他的注意力引到了另外一个截然不同的方向。

图：年轻时的楚尔·豪森（图片来源：Zur Hausen H, 2019）

那是一篇来自《细菌评论》（Bacteriological Reviews）上的关于乳头瘤病毒的综述[5]。乳头瘤病毒是一大类病毒的统称，很多种哺乳动物都是它们的易感宿主，例如老鼠、兔子、猪、牛、羊等，人也不例外。其中，感染人的那一类就统称为“人乳头瘤病毒”，简称 HPV（Human Papilloma Virus）。人感染 HPV 后，皮肤上就可能长出赘生物，医学上叫做“疣”，我们生活中常见的“瘊子”，就是疣的一种。它们常常长在手或脚上，但也会在其他部位出现， 例如面部、躯干和生殖器。

图：疣

早在 1907 年，就有科学家发挥大无畏的牺牲精神，把疣组织制成的无细胞滤液接种在自己身上，成功地证明了疣的传染性[6]。但即便如此，这种皮肤病还是很少受到关注，因为它们太常见了，而且一般也不会产生什么严重后果。

但《细菌评论》上的这篇文章却指出：由 HPV 导致的生殖器疣有时会转变成恶性的鳞状细胞癌，而大部分宫颈癌都属于鳞状细胞癌。由此楚尔·豪森推测：HPV 能够长期与宿主共存，也有明确的良性转成恶性的病例，它比疱疹病毒更有可能是导致宫颈癌的罪魁祸首。

回应开篇

但是，猜测是没有任何说服力的，必须用实验数据说话。他需要做的第一步，就是验证当时的主流观点，看看宫颈癌细胞中到底有没有疱疹病毒 DNA。具体该怎么做呢？他把目光瞄准了刚刚发明的 DNA 分子杂交技术。

我们知道，DNA 分子就像一架旋转的螺旋形楼梯，由一对各不相同但又完全互补的双链组成[7]。当对其进行加热时，DNA 分子会分解成两条单链；恢复适宜条件时它们又会重新结合在一起。利用这个特性，科学家就能达到检测病毒 DNA 的目的。

假如我们把病毒 DNA 想象成一把钥匙，那么感染了这种病毒的细胞中，就必然存在一把与之配对的锁。这样，科学家就可以弄一堆钥匙，与被检测的细胞 DNA 充分反应，如果发生配对，就意味着被检测的细胞已经被病毒 DNA 侵染。反之则没有。那问题又来了，怎么知道有没有发生配对呢？也很简单，事先用放射性同位素给钥匙做上标记，然后把没发生配对的钥匙冲洗掉。如果剩下的部分有放射性，就说明发生了配对，反之就说明没有。这些钥匙，就叫做 DNA 探针；而这个过程，就叫做 DNA 分子杂交。

图：DNA的双螺旋结构（图片来源：网络）

有了这项技术，楚尔·豪森做的第一件事就是看看“2 型单纯疱疹病毒导致宫颈癌”的猜测靠不靠谱。为了覆盖大多数肿瘤细胞，他仔细挑选了 10 例宫颈癌活检组织，提取出细胞 DNA。然后，又从一位研究疱疹病毒的朋友那里搞了一些病毒样本，制成放射性探针。当楚尔·豪森把探针加入细胞 DNA 中，观察是否发生杂交反应时，你猜怎么着？10 例样本的 DNA 杂交实验结果居然都是阴性的[8]！这样的结果，更让楚尔·豪森对 HPV 寄予厚望。

但凡事总有例外。1972 年，美国芝加哥大学病毒学家罗伊兹曼得出了完全相反的结果，他在一例宫颈癌样本中发现了 39% 的 2 型单纯疱疹病毒 DNA 片段。他的实验结果是阳性的。众所周知，基因证据是最硬核的生物学证据之一。在宫颈癌细胞样本中找到了病毒 DNA，就好像在案发现场找到了嫌疑犯的指纹一样，剩下的事情不过就是把他捉拿归案而已。

图：伯纳德·罗伊兹曼（图片来源：维基百科）

支持这一观点的科学家几乎就要开香槟庆祝胜利了。不过，出于科学家们特有的谨慎，他们决定年底在位于佛罗里达州的比斯坎湾大酒店开个研讨会，对疱疹病毒与宫颈癌进行一次深入交流。比斯坎湾不仅是个开会的场所，更是美国冬季数一数二的度假胜地。从会议选址就看得出来，如果研讨会一切顺利，就可以顺便摆一桌庆功宴了。

这样的架势，让媒体们也有点儿按捺不住了。《纽约时报》还专门撰写了一篇报道，题目就是《一种与癌症有关的新病毒》[9]，他们在科学家下结论之前，就添油加醋地向社会公开了这项研究成果。

然后，就是我们本文开头的那段故事了。在楚尔·豪森看来，不管是他的阴性实验结果，还是罗伊兹曼的阳性结果，都还远远没有解决问题。要想对这件事下结论，就必须拿出更多的证据。于是，他也参加了比斯坎会议。不过，他可不是去开庆功会的，他想通过自己的实验来提醒大家——有必要关注一下 HPV 这个新的方向。

但是，正如你在本文开头见到的那样，向来讲究用证据说话的科学家们并不买账。因为楚尔·豪森的实验，只是证明没有疱疹病毒参与而已。对于 HPV 这个方向，楚尔·豪森自己都必须承认，还没有找到硬核的证据。所以，他的观点也几乎没人重视。

辛苦的突破

回到德国后，楚尔·豪森立即把关于疱疹病毒的实验过程重新检查了一遍。确认无误后，他很快就从阴霾中走了出来。他安慰自己说：“没人关注也不是坏事，至少还没人和我们竞争呢[10]。”下一步，他决定用同样的实验方法，看看宫颈癌细胞中有没有 HPV 的 DNA。

楚尔·豪森设计的实验是这样的：他从最常见的脚疣中提取出 HPV，并制成放射性探针。为了确保实验的可靠性，他把探针分别加入其他普通疣、生殖器疣和宫颈癌的细胞 DNA 中，观察它们之间的杂交反应。楚尔·豪森的想法是，普通疣和生殖器疣中含有 HPV 病毒颗粒，这是已经确认过的事实。探针在这些已经确认病毒存在的细胞中，必然会呈现出阳性结果。这样，宫颈癌细胞中的实验结果就会更加准确。

但是，实验结果完全不符合他的预期。除了普通疣显示弱阳性外，生殖器疣和宫颈癌都是阴性结果[11]。这个意外发现让楚尔·豪森意识到，要么是实验过程出了问题，要么就是脚疣里的 HPV 与生殖器疣里的根本不是同一种。虽然实验没有达到预期目标，但是事情变得越来越有趣了。

为了验证自己的猜测，楚尔·豪森让学生更大规模地收集脚疣和其他普通疣的组织样本，提取其中的病毒 DNA 并分析其结构。很快他们就证实，根据基因结构的不同，HPV 确实可以分为不同类型。到 1976 年，他的团队就已经分离出 4 种 HPV 亚型，按发现顺序分别命名为 HPV 1-4。[12]利用这些病毒 DNA 做成的探针，他们又在四年后从生殖器疣中检测出了 HPV 6 。[13]

联想到之前文献中生殖器疣恶变的记录，楚尔·豪森满怀希望地以为：宫颈癌很可能与生殖器疣一样，致病源也是 HPV 6。但是，杂交实验结果还是阴性，HPV 6 探针并没有与宫颈癌细胞 DNA 发生反应。要么仍有其他的 HPV 亚型存在，要么宫颈癌与 HPV 没有关系。由于缺少必要的研究方法，楚尔·豪森的实验再次陷入了僵局。

就在这时，DNA 分子杂交技术的升级版出现了。有科学家发现：如果降低反应温度和某些化学物质的浓度，DNA 探针这把钥匙的容错率就会提高。以前是只有精确匹配的锁才能完成配对，现在只要有相似的 DNA 序列，就能完成杂交。寻找近似的 DNA 片段，这正是楚尔·豪森需要的技术。

此后的一段时间里，楚尔·豪森带领团队不断地用已知类型的 HPV 探针与各种乳头瘤和可疑肿瘤细胞进行杂交实验。这个过程，就像一个不断循环的排列组合游戏。降低匹配精确度，可以帮助发现新的 HPV 亚型；而新病毒亚型做成的探针，又可以开启新一轮的实验，发现更多的 HPV 亚型……终于，功夫不负有心人，在无数次失败后，他的团队成功地从儿童喉乳头瘤中鉴定出了一种新型的 HPV，按照顺序，这已经是第11种 HPV 亚型了[14]。

1982年11月12日，楚尔·豪森的博士生马提亚·德斯特坐在实验室里，尝试在低强度条件下，让HPV 11探针与宫颈癌细胞 DNA 进行杂交。这时，最激动人心的高光时刻到了——探针竟然与目标中的几个 DNA 序列都发生了杂交！这意味着，有一种与HPV 11相似度很高的新亚型，潜伏在宫颈癌细胞当中！很快，这种新亚型就被轻车熟路的德斯特揪了出来，按照规则，它被命名为 HPV 16。

图：马提亚·德斯特（图片来源：Zur Hausen H, 2019）

当德斯特把这个消息告诉楚尔·豪森的时候，楚尔·豪森愣了一下。他随即走到橱柜前，拿出一瓶白兰地，平静地说：“也许，我们应该干一杯。”

是的，确实应该干一杯。没有人知道，这十多年里他顶住了多大的压力。虽然他的团队已经在对 HPV 的认知上产生了不少成果，但是对于 HPV 与宫颈癌之间的关联，这还是第一个实质性突破。

没过多久，他们又在宫颈癌细胞中发现了 HPV18，这些实验结果也很快发表在顶级期刊上[15][16]。然而，故事进行到这里就结束了吗？并没有。因为楚尔·豪森只是在癌细胞中找到了病毒 DNA，但还没有证明二者的因果关系。这就好像在案发现场找到一个指纹，但并不能据此断定指纹的主人就是凶手一样。

最终的胜利

那么，要怎样才能证明 HPV 与宫颈癌的因果关系呢？我的老读者已经猜到了，最简单的办法就是按照科赫法则的要求，完成一个“寻找病原体”、“分离病原体”、“接种病原体导致健康宿主患病”、“再次分离病原体”的完整循环。

但是，说起来容易做起来难。楚尔·豪森遇到的第一个障碍是，在当时的条件下， HPV 根本无法体外培养[17]。另一个障碍是，乳头瘤病毒对宿主具有严格的特异性，能感染人类的 HPV 通常不能感染用来实验的动物；而由于癌症的高风险性，更不可能直接用人体做实验[18]。为了绕过这两个障碍，楚尔·豪森决定另辟蹊径，从基因层面寻找答案。

1983 年，楚尔·豪森的团队发现，HPV18 的 DNA 是一个环形结构。当它们整合进细胞时，会打开成为线形。在这个过程中，代号为 E2 的基因总被破坏，而 E6 和 E7 两个基因却总被保留下来。因此，楚尔·豪森断定：这两个基因肯定有问题！难道，它们就是导致细胞癌变的幕后黑手？如果真是这样，那就一定能找到这两个基因被活跃表达的中间产物——信使 RNA。

有了这个思路，实验就是顺理成章的了。他们利用 E6 和 E7 制作的放射性探针，果然在宫颈癌细胞中检测到了对应的信使 RNA，这两个基因的表达被证实了[19]。随后，他们又用反义 RNA 中和了这些信使 RNA，阻断了 E6 和 E7 的表达，结果癌细胞竟然奇迹般地停止了生长[20]！

至此，所有的证据终于形成了一个闭环。宫颈癌病因这一困扰了医学界一个多世纪的难题，也圆满地划上了句号。

2008 年 12 月 10 日，楚尔·豪森因为他对宫颈癌病因的研究，在瑞典斯德哥尔摩音乐厅被授予诺贝尔生理或医学奖。历史总是惊人地巧合，这一天与 36 年前比斯坎会议的落幕正是同一天。

图：楚尔·豪森与家人在诺贝奖颁奖典礼上

尾声

宫颈癌病因的确认，吸引了越来越多的科学家投入到这个领域中，人们对于 HPV 与宫颈癌的关系也逐渐有了更多的认识。现在，人类已经发现了 400 多种 HPV，其中有致癌作用的除了 HPV16 和 HPV18 外，也增加到了十几种，它们被统称为高危亚型[21]。

幸运的是，即便是感染了 HPV 高危亚型，也不意味着一定会得宫颈癌。大多数情况下，病毒都能被免疫系统清除。只有长期的持续感染，才可能导致宫颈癌。因此，成年健康女性只要通过定期接受宫颈涂片筛查或 HPV 基因检测，就能达到很好的预防效果。

另一方面，由于 HPV 高危亚型相对较少，这就为通过疫苗来预防宫颈癌提供了可能。目前，全球已经研制出三种 HPV 疫苗，分别为二价、四价和九价。虽然不同的价数针对着不同的病毒种类数量，但是它们都覆盖了 HPV16 和 18 这两种最常见的高危亚型，至少能预防 70% 的宫颈癌。经过长期监测，也都展现了优秀的保护率和安全性[22]。因此，适龄女性积极接种 HPV 疫苗，也是预防宫颈癌的有效措施。

2020 年 11 月 17 日，世界卫生组织正式启动了“加速消除宫颈癌全球战略”。全球 194 个国家共同商定，要终结这一可防可治的疾病[23]，这是人类第一次拥有了消灭一种癌症的能力。写到这里，我不禁感叹：这其中的绝大多数成就，都发生在过去的短短 100 多年；这场史诗级胜利的背后，是现代医学的飞速发展和无数科学家、医生乃至企业家的辛苦付出。

今天之所以跟大家讲这个故事，其实是有感于经常在社会上听到的一些奇谈怪论，说现代医学是还原论，古代医学是整体论，整体论要高于还原论。但我想说，通过贴一个简单的标签，然后就用标签对标签的方式进行比较，这是一种尚未脱离蒙昧的思考方式。现代医学的大量研究成果，可不是把人还原成原子，而是一种通过系统实验来寻找确定因果关系的科学方法，通过这种方法得出的结论是可靠的，经得起无数次的重复验证，并且最终也帮助人类战胜了一个又一个疾病。宫颈癌的寻凶之旅就是对这种方法的最好诠释，希望大家能在听完故事之后，得到一些思维上的启迪，因为，比科学故事更重要的是科学精神。

作者闫永明的“结尾废话”

写完这一稿，我终于长长地吁了一口气。这篇文章占据了我两个月以来几乎所有的业余时间。仅整理出来的部分中英对照参考资料，就超过了 30 万字。但即便如此，依然很难保证不被专业人士揪出问题。我深刻地感受到，科普不易，负责任的科普更是不易。同时，也对孜孜不倦播撒科学种子的职业科普人萌发由衷的敬意。

正如大师兄董轶强所言，经过这次作业，每个人都要被扒一层皮。

然而，经过无数次痛苦的煎熬之后，我收获的是脱胎换骨般的惊喜。虽然这只是一个开始，但这个过程对自己固有思考和表达模式的冲击，必将使我终生受益。最后，衷心感谢汪老师的悉心指导和大师兄拨冗润色，后面的作业——唉，继续努力

信源

1. 关于这个日期的年份，主要有两个版本，一说1972年，一说1974年。
   通过查阅本次会议的论文专辑确定，应为1972年。
   详见：
   https://cancerres./content/33/6/1345。
2. Frenkel N, Roizman B, Cassai E, et al. A DNA fragment of herpes simplex 2 and its transcription in human cervical cancer tissue[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1972, 69(12): 3784-3789.
3. https://gco./today
4. Rawls W E, Tompkins W A F, Figueroa M E, et al. Herpesvirus type 2: association with carcinoma of the cervix[J]. Science, 1968, 161(3847): 1255-1256.
5. Rowson K E, Mahy B W. Human papova (wart) virus[J]. Bacteriological reviews, 1967, 31(2): 110-131.
6. Ciuffo G. Innesto positivo con filtrato di verruca volgare[J]. Giorn Ital Mal Venereol, 1907, 48(1): 12-17.
7. Watson J D, Crick F H C. Molecular structure of nucleic acids: a structure for deoxyribose nucleic acid[J]. Nature, 1953, 171(4356): 737-738.
8. Zur Hausen J, Schulte-Holthausen H, Wolf H J, et al. Attempts to detect virus-specific DNA in human tumors. II. Nucleic acid hybridizations with complementary RNA of human herpes group viruses[J]. International journal of cancer, 1974, 13(5): 657-664.1972年底比斯坎会议时，楚尔·豪森只是得出了HSV-2转录RNA与宫颈癌细胞DNA杂交实验的阴性结果，但尚未发表，该结果正式发表于1974年。
   同年发表的还有另一个姐妹实验，即足底疣病毒转录RNA与普通疣、生殖器疣、喉乳头瘤、宫颈癌、霍奇金淋巴瘤患者脾脏细胞、卡波西肉瘤DNA的杂交实验，见参考文献11
9. Harold M. Schmeck, Jr., “A New Virus Link with Cancer Seen; Scientists Find a Material That Could Start Disease,” New York Times, November 11, 1972, 25. 
10. Zur Hausen and Reuter, Gegen Krebs, 119. 
11. Hausen H Z, Meinhof W, Scheiber W, et al. Attempts to detect virus‐specific DNA in human tumors. I. Nucleic acid hybridizations with complementary RNA of human wart virus[J]. International journal of cancer, 1974, 13(5): 650-656. 
12. Gissmann L, Pfister H, Zur Hausen H. Human papilloma viruses (HPV): characterization of four different isolates[J]. Virology, 1977, 76(2): 569-580.
13. Gissmann L, Hausen H Z. Partial characterization of viral DNA from human genital warts (Condylomata acuminata)[J]. International Journal of Cancer, 1980, 25(5): 605-609.
14. Gissmann L, Diehl V, Schultz-Coulon H J, et al. Molecular cloning and characterization of human papilloma virus DNA derived from a laryngeal papilloma[J]. Journal of virology, 1982, 44(1): 393-400. 
15. Dürst M, Gissmann L, Ikenberg H, et al. A papillomavirus DNA from a cervical carcinoma and its prevalence in cancer biopsy samples from different geographic regions[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1983, 80(12): 3812-3815. 
16. Boshart M, Gissmann L, Ikenberg H, et al. A new type of papillomavirus DNA, its presence in genital cancer biopsies and in cell lines derived from cervical cancer[J]. The EMBO journal, 1984, 3(5): 1151-1157. 
17. 直到20世纪90年代，人们才发现HPV难以进行实验室的原因：
    它们只适应于在皮肤组织中生长，而皮肤组织有不同性质的细胞层。
    基于这一认识，直到1992年，科学家才发明了一种模拟皮肤组织结构的HPV培养装置。
    见：
    Meyers C, Frattini M G, Hudson J B, et al. Biosynthesis of human papillomavirus from a continuous cell line upon epithelial differentiation[J]. Science, 1992, 257(5072): 971-973.
18. 后来，人们培育了一种具有免疫缺陷小鼠，它们不会排斥移植的人体组织，因此可用于无法在人体开展的实验。
    但直到20世纪90年代，这种技术才逐渐开始成熟。
    见：
    郑亚伟, 郝莎, 胡林萍, 等. 免疫缺陷小鼠和人源化小鼠模型的发展及其在血液学研究中的应用[J]. Chinese Journal of Hematology, 2015, 36(11): 966.
19. Schwarz E, Freese U K, Gissmann L, et al. Structure and transcription of human papillomavirus sequences in cervical carcinoma cells[J]. Nature, 1985, 314(6006): 111-114.
20. von Knebel Doeberitz M, Oltersdorf T, Schwarz E, et al. Correlation of modified human papilloma virus early gene expression with altered growth properties in C4-1 cervical carcinoma cells[J]. Cancer Research, 1988, 48(13): 3780-3786. 
21. Roden R, Wu T C. How will HPV vaccines affect cervical cancer?[J]. Nature Reviews Cancer, 2006, 6(10): 753-763. 
22. World Health Organization. Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, May 2017–Recommendations[J]. Vaccine, 2017, 35(43): 5753-5755. 
23. https://www./zh/news-room/events/detail/2020/11/17/default-calendar/launch-of-the-global-strategy-to-accelerate-the-elimination-of-cervical-cancer