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生物通报道 来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员证实，TGF-β是通过致命的上皮间质转化（EMT）来发挥肿瘤抑制功能。这一研究发现发布在2月18日的《细胞》（Cell）杂志上。 领导这一研究的是纪念斯隆-凯特琳癌症中心主任Joan Massagué博士。Massagué长期从事癌症研究，主要的研究方向是肿瘤进展、转移及治疗反应中干细胞生长和表型的控制机制。曾在Nature、Cell等杂志发表多项重要的癌症研究成果。 2008年，Massagué领导研究团队发现了能抑制乳腺癌扩散到肺部和骨部的小RNA，这项研究表明最具有侵染性和扩张性的人类乳腺癌肿瘤缺失了三种关键的miRNA，如果将这些分子补充回带有人类乳腺癌的小鼠中，将会导致肿瘤失去扩张的能力。该研究成果公布在Nature杂志上（知名癌症中心《自然》发现新miRNA ）。 2012年，Massagué研究小组通过详细的结构和生化研究，识别了Smad蛋白家族中的关键结构域，其结合决定了由TGF-beta和BMP信号传导级联反应控制的基因转录是被激活还是被抑制。这种过程对于有机体和组织的维持和正常发育非常重要。研究论文发表在Cell子刊Structure杂志上（Cell子刊：癌症研究热点通路中的新机制 ）。 2014年，Massagué提出了个别癌细胞利用一些生物学机制转移至大脑的新见解。发表在Cell杂志上的这项研究发现，到达大脑并成功生长为新肿瘤的这些癌细胞紧贴毛细血管，表达了一些蛋白来攻克大脑对抗转移侵袭的天然防御（Cell解答癌细胞脑转移之谜）。 在最新的Cell文章中，Massagué与合著者写道，癌基因通常被分成致癌基因和抑癌基因两类，但研究发现越来越多的癌基因发挥了双重作用，挑战了这种分类方法。TGF-β及信号通路是癌症中二重性的一个典型范例。这一信号通路是后生动物细胞多能性、增殖及分化的一个关键调控因子。TGF-β的影响取决于细胞环境，这在肿瘤中尤为明显。来自炎症肿瘤微环境的TGF-β可导致癌细胞凋亡及肿瘤抑制，或诱导EMT促进癌细胞侵袭和转移，或提高癌症干细胞异质性和耐药性。但这种二重性的基础机制却是一个长期悬而未决的问题。 纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员，在TGF-β介质Smad4频繁失活的胰腺导管腺癌(PDA)和其他胃肠道癌中调查了这种二重性。证实TGF-β诱导了通常被认为是促肿瘤发生事件的EMT。然而在TGF-β敏感的PDA细胞中，EMT通过将TGF-β诱导的Sox4从肿瘤发生的实施者转变为凋亡的促进者变得对癌细胞致命。 进一步的研究证实，这是由于EMT介导重塑了细胞转录因子景观，包括抑制了胃肠道谱系主要调控因子Klf5。在肿瘤发生过程中Klf5与Sox4协同作用，且Klf5可以阻止Sox4诱导的凋亡。Smad4是EMT的必要条件，但却是TGF-β诱导Sox4的非必要条件。因此，TGF-β诱导的Sox4倾向支持了祖细胞身份，而同时Smad4依赖性的EMT剥夺了Sox4在肿瘤发生中一个至关重要的伙伴蛋白。 这些研究结果确立了，TGF-β是通过EMT介导破坏谱系特异性的转录网络来发挥其肿瘤抑制功能的。 （生物通：何嫱） 您可能感兴趣的生物通精选文章：
生物通推荐原文摘要： TGF-β Tumor Suppression through a Lethal EMT TGF-β signaling can be pro-tumorigenic or tumor suppressive. We investigated this duality in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA), which, with other gastrointestinal cancers, exhibits frequent inactivation of the TGF-β mediator Smad4. We show that TGF-β induces an epithelial-mesenchymal transition (EMT), generally considered a pro-tumorigenic event. However, in TGF-β-sensitive PDA cells, EMT becomes lethal by converting TGF-β-induced Sox4 from an enforcer of tumorigenesis into a promoter of apoptosis. This is the result of an EMT-linked remodeling of the cellular transcription factor landscape, including the repression of the gastrointestinal lineage-master regulator Klf5. Klf5 cooperates with Sox4 in oncogenesis and prevents Sox4-induced apoptosis. Smad4 is required for EMT but dispensable for Sox4 induction by TGF-β. TGF-β-induced Sox4 is thus geared to bolster progenitor identity, whereas simultaneous Smad4-dependent EMT strips Sox4 of an essential partner in oncogenesis. Our work demonstrates that TGF-β tumor suppression functions through an EMT-mediated disruption of a lineage-specific transcriptional network. |
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