Nature: 癌症扩散转移的机制

Survivalskills ensure that cancer spreads

作者：ROGERR . G O M I S

癌细胞是如何迁移到第二个位点并在那里建立的还没有完全了解。对小鼠和人类癌细胞的分析有助于解决关于E-钙粘蛋白在这一过程中的作用的争论。

当癌症从其原发部位扩散到第二部位时，这个过程，称为转移，通常是致命的。转移开始的时间根据肿瘤在原发部位的大小、分期和分化状态而不同。转移可能需要癌细胞经历变化，包括那些促进获得侵袭性的变化。蛋白E-钙粘蛋白的表达缺失使细胞能够迁移，但E-钙粘蛋白如何发挥其作为转移中心调节因子的作用还不完全清楚。Padmanaban等人在《Nature》报道说，电子钙粘蛋白参与了一个不同于蛋白质先前已知的对细胞入侵和迁移的影响的元停滞的方面。

E-钙粘蛋白存在于上皮细胞膜上，在身体表面形成一个屏障层。当一个被称为上皮向间质转化的过程被触发时，上皮钙粘蛋白的丢失发生，并且上皮细胞获得了具有高度流动性的间质细胞的特征。EMT通常由特定刺激激活，例如暴露于信号蛋白TGF-β。这一过程发生在胚胎发育过程中，有助于正常上皮细胞在愈合过程中在器官内的重新定位。然而，急诊医生可能会因为癌症的发展和扩散而被劫持。

上皮细胞间的粘附是由上皮钙粘蛋白介导的，这种粘附抑制了转移。然而，与直觉相反，这个谜题的一些部分不适合这个模型。有令人信服的临床证据表明，转移性癌细胞通常表达上皮钙粘蛋白和与上皮细胞命运相关的分子。例如，在一种叫做浸润性导管乳腺癌的乳腺癌转移细胞中发现了上皮钙粘蛋白。调和这种差异的一个想法是，如果转移的癌细胞已经经历了EMT并到达第二个部位，然后经历了一个称为间质-上皮转化的逆转过程。上皮钙粘蛋白在细胞二级位点的存在并不一定表明该蛋白有助于转移细胞在那里建立。

Padmanaban及其同事调查了E-钙粘蛋白在各种不同类型浸润性导管乳腺癌小鼠模型中的作用，并分析了引入小鼠模型的人类癌细胞。作者设计了小鼠或人类癌细胞，使上皮钙粘蛋白的表达降低或阻断，并通过监测荧光蛋白来跟踪其表达。与以前的发现一致，表达钙粘蛋白的癌细胞在体外表现出比不表达钙粘蛋白的癌细胞更少的迁移行为。

当作者研究移植到小鼠体内的人类癌细胞的行为时，他们意外地发现，在原发性肿瘤中，表达电子钙粘蛋白的细胞比缺乏电子钙粘蛋白的细胞更常见。逃离原发部位的肿瘤细胞(称为循环肿瘤细胞)和转移的肿瘤也是如此。当肿瘤细胞

植入动物乳腺或注射到血流中，表达钙粘蛋白的细胞在第二个位点建立，而缺乏钙粘蛋白的细胞很少建立(图1)。这是令人惊讶的，因为电子钙粘蛋白以前没有被证明对转移性癌细胞的存活有帮助作用。

作者发现，与表达上皮钙粘蛋白的癌细胞相比，缺乏上皮钙粘蛋白的细胞具有更高水平的与一种称为凋亡的细胞死亡相关的基因表达，以及在应激相关途径中起作用的基因表达。TGF-β和被称为活性氧的分子有助于这些途径的上调。帕德马纳班等人进行了体外和体内实验，其中他们使用抑制剂靶向TGF-β、活性氧或凋亡所需的成分，并发现这种治疗抵消了癌细胞中E-钙粘蛋白丢失的影响。已知涉及TGF-β和活性氧的途径在浸润性导管乳腺癌细胞中触发凋亡是重要的，所述浸润性导管乳腺癌细胞在开始经历EMT时具有低水平的E-钙粘蛋白表达。

Padmanaban及其同事已经发现了一种方法，通过帮助亚稳态细胞克服由TGF-β和活性氧介导的细胞压力，电子钙粘蛋白以依赖文本的方式促进肿瘤的进展和转移。E-钙粘蛋白的丢失通过影响细胞存活从而削弱细胞的转移潜能，降低肿瘤的形成和次级部位的细胞增殖。因此，关于浸润性导管乳腺癌的转移，上皮钙粘蛋白的促生存作用超过了上皮钙粘蛋白丢失促进浸润性的优势。

图1 |上皮钙粘蛋白的表达促进了二级位点癌症的形成。a,Padmanaban等人报告了一项影响哺乳动物(小鼠或人)乳腺癌细胞通过转移过程在二级位点建立能力的因素分析。作者将乳腺癌细胞改造成表达(粉色)或不表达(绿色)蛋白E-钙粘蛋白，并将这些细胞移植到小鼠乳腺中。表达电子钙粘蛋白的肿瘤细胞比那些缺乏电子钙粘蛋白表达的肿瘤细胞更容易在肺中形成。b,如果乳腺癌细胞缺乏钙粘蛋白，与表达钙粘蛋白的细胞中的水平相比，这些细胞中称为活性氧的分子水平和与细胞死亡过程相关的基因表达都通过TGF-β蛋白及其受体触发的途径增加。这种细胞的迁移能力高于正常水平，但存活能力低于正常水平。

一个未来值得追求的研究方向将是确定编码上皮钙粘蛋白的基因在原发性肿瘤、CTCs和转移部位的细胞中的表达是否有任何差异。在急诊转移过程中，细胞被认为经历了不同的状态，但发生在急诊转移肿瘤中的细胞命运转变仍然未知，可能因肿瘤类型而异。因此，尚不清楚表达上皮钙粘蛋白的浸润性导管乳腺癌细胞，即使是低水平的，是处于上皮间质转化状态，还是没有经历上皮间质转化的特定细胞谱系。单细胞核糖核酸测序可以揭示原发性肿瘤或转移性细胞中是否有不同的细胞群(克隆)，而这些细胞群并未显示出通过上皮间质转化的迹象，从而阐明这一点。

不同类型的细胞聚集迁移的集体传播增强了肿瘤在远处定居的能力。如果这种肿瘤共依赖性发生在具有高水平上皮钙粘蛋白的抗应激细胞和具有低水平上皮钙粘蛋白的侵袭性细胞之间，则在人的肿瘤已经通过例如化疗治疗后，集体扩散可能有助于转移，从而导致细胞应激。检查这种肿瘤演变的模式，以及分析治疗失败的机制和癌细胞生长的途径，特别是对治疗有抗性的癌细胞，对于开发新的临床目标、治疗和治疗机会窗口至关重要。还应探讨上皮钙粘蛋白的表达是否对不同类型肿瘤的存活或不同形式的转移具有关键作用。

影响肿瘤生长的一般因素为转移过程中细胞适应性变化的发生提供了线索。尽管如此，仍需要进行深入分析，因为特定类型肿瘤的遗传背景可能会影响发生转移的要求。Padmanaban等人已经证明了侵袭性导管癌的转移是如何需要E-钙粘蛋白的，但是其他类型的癌症可能使用替代机制来控制压力，可能会产生不同的肿瘤弱点，这些弱点可以在治疗上加以利用。

预防转移比治疗已经转移的细胞要好。了解上皮钙粘蛋白的表达是如何稳定的可能揭示癌细胞在转移过程中的脆弱性。开发量身定制的治疗方法来解决或预防元停滞应该是癌症研究的目标，我们正朝着正确的方向前进，并在这方面取得进展。

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