病例挑战——大脑胶质瘤病

　　男，46岁，湖南籍

　　主  诉：头痛伴视力下降4月余。

　　现病史：患者缘于4月前无明显诱因出现头痛，以右侧额项部胀痛为著，呈胀痛，每次口服药物（具体不详）后约1-2小时头痛缓解，每天头痛1次，并伴有视物模糊，仍可基本看清，无恶心、呕吐等症状，未诊治。2月前患者头痛加重，头痛性质同前，头痛从右侧额顶部蔓延至后颈部，并伴有颈部僵硬感，视力下降加重，头痛呈持续性，药物缓解不明显，遂至当地医院诊治，行头颅MRI提示双侧大脑半球多发异常信号，性质待定，多发硬化？

　　复查头颅增强扫描、DWS、PWI、MRS提示：胼胝体体部、左侧额颞岛叶、半卵圆中心、尾状核、丘脑多发异常信号影，结合MRS.PWI所见，考虑感染性病变可能，建议结合临床除外线粒体脑病。行3次腰穿检查，压力均>300mmH20，脑脊液细胞学：红细胞计数2 5/mm3，白细胞计数1/mm 3。血清及脑脊液中寡克隆区带阴性。给予脱水降颅压、抗病毒、激素治疗，患者头痛明显缓解，视力下降无明显变化。近10日患者自觉再次头痛，视力下降逐渐加重，左眼视力下降较右眼略重，主要表现为看手机字迹模糊。

　　既往史： “头痛”病史5年，主要表现为右侧额顶叶针刺样疼痛，并伴有恶心，未呕吐，无视力下降，每次需服药或休息后约1-2小时缓解，每年发作3-4次。体温：36.5℃，脉搏：10 4次／分，呼吸：2 0次／分，血压：140/95mmHg。

　　专科检查

　　意识清楚，言语清晰，语言流利，应答切题，自动体位，查体合作。

　　辅助检查：

　　头颅MRI平扫：1．双侧大脑半球多发异常信号，性质待定，多发硬化？建议增强扫描。2．蝶窦、双侧筛窦炎症。

　　头颅增强扫描、DWS、PWI、MRS：1．胼胝体体部、左侧额颞岛叶、半卵圆中心、尾状核、丘脑多发异常信号影，结合MRS.PWI所见，考虑感染性病变可能，建议结合临床除外线粒体脑病。2．双侧筛窦、上颌窦及左侧蝶窦炎。

　　颅脑MRA：脑部MRA未见明显异常。

　　颅脑MRV：双侧乙状窦与颈内静脉交汇区、窦汇区显影欠佳，局端显示狭窄，请结合临床，必要时DSA。

　　颅脑MRI平扫：1．左侧大脑半球弥漫分布片状长T2异常信号，相应脑组织肿胀（弥漫性脑水肿），累及左侧丘脑，海马及岛叶。2．胼胝体体部异常信号，符合多发硬化表现，请与原片对比观察。

　　颅脑MRI平扫：左侧大脑半球弥漫异常信号，累及左侧丘脑，海马及岛叶信号异常，伴左额颞皮层下团片状异常信号。考虑大脑胶质瘤病。

　　脑脊液细胞学： 红细胞计数25/ mm3，白细胞计数1/mm3  0，蛋白 0.2。血清及脑脊液中寡克隆区带：阴性。

　　大脑胶质瘤病研究现状

　　大脑胶质瘤病(Gliomatosis cerebri，GC)是一种少见的弥漫性中枢神经系统肿瘤。1938年Nevin 首次报道此病并命名为大脑胶质瘤病。按世界卫生组织最新中枢神经系统肿瘤组织分类，大脑胶质瘤病是来源不明的神经上皮肿瘤，属于胶质瘤的一种特殊类型，2007年WHO工作组 将GC归类于神经上皮组织肿瘤中的星形细胞肿瘤。确定GC的诊断标准为：一种弥漫性的胶质瘤，生长方式为广泛浸润中枢神经系统的一大片区域．累及至少3个脑叶，通常双侧大脑半球和／或深部脑灰质受累，经常蔓延至脑干、小脑、甚至脊髓。绝大部分GC呈现星形细胞瘤表型，少数为少枝胶质细胞瘤和混合性少枝星形细胞瘤，GC通常是侵袭性的肿瘤，病理学证实：绝大部分GC的生物学行为相当于WHO分级的I一Ⅱ级。大脑胶质瘤病是一种原发性的神经上皮组织肿瘤，其在临床上十分罕见

　　1 组织病理学

　　GC的主要病变特点是弥漫性生长，多数是首先弥漫性浸润大脑皮质，进而蔓延到白质，以脑白质为主，可同时累及胼胝体、基底节、脑干、小脑和脊髓等组织，其中以胼胝体侵犯最为常见。根据WHO1993年脑肿瘤分类标准，胶质瘤病仅依靠组织病理学表现是不够的，还必须结合肿瘤在颅内的生长情况和侵犯范围。

　　判断标准 包括：

　　(1)病史多数较长，病情反复并进行性恶化，各种临床表现复杂多样，体征相对较轻，无明显的局灶性脑损害表现；

　　(2)影像学检查显示病变范围广临床神经外科杂志2014年第1l卷第6期泛，通常侵犯两个以上脑叶，临床表现与病变范围不呈比例，病变主要浸润白质，同时可波及肼胝体，基底节、视交叉、脑干或小脑部位，境界不清，占位表现较轻；CT呈低密度病灶，MR呈现长t1、长T2异常信号，额叶、胼胝体受侵多见，以胼胝体膝部变肥厚最常见，若病灶有结节状强化，则高度怀疑该区域已恶变，由于MR检查具有多方位、多层位及高组织的对比度等优点，可将其作为诊断该病的首选方法；

　　(3)GC病病理类型以低级别星形细胞瘤多见，以浸润性而非破坏性生长为主，无明显核分裂相，无明显坏死及瘤结节形成。其中GC在病理组织学上可表现为纤维型、胖细胞型等各种类型的星形细胞瘤，还可以表现为其它少见的组织类型，如少突胶质瘤及混合胶质瘤。近年来有学者提出了GC分型，原发型为肿瘤细胞弥漫浸润增生，未形成瘤结节；继发型为低级别星形细胞瘤，病变累及2个及以上的脑叶。WHO中枢神经系统肿瘤分类(2007版)将GC归类于神经上皮组织肿瘤中的星形细胞瘤．具有恶性生物学行为，相当于WHOIlI ；GC肿瘤组织中多是星形细胞瘤。但有文献报道除星型细胞瘤外，GC肿瘤组织中也可见少突胶质细胞瘤或少突星形细胞瘤等病理类型。在Novillo 等报道的22例GC患者中。WHOIlI级的间变性星形细胞瘤约占36．4％ ，Ⅱ级的星形细胞瘤占22．7％ ，Ⅳ级的胶质母细胞瘤占18—3％ 。GC由类星形细胞样的长梭形胶质细胞构成，核卵圆或梭形，染色质深，核分裂多少不一， 常无微血管增生。GC的肿瘤细胞多呈星形胶质细胞形态，具有星形胶质细胞的超微结构特征。故推测GC是星形胶质细胞起源。迄今为止，尚未发现GC相关的特异性标记物．也未检测到不存在于普通胶质瘤中的基因改变，所以多数学者倾向于认为GC可能是常见胶质瘤的一个亚型。

　　2 临床特点

　　GC为临床少见病例，目前尚缺乏大宗的流行病学病例研究。GC的临床表现不具有特异性，GC几乎可在中枢神经系统的任何位置发生。1995年Jennings等 总结了该病的好发部位，GC的病变范围比较广泛，通常累及二、三个脑叶，甚至三、四个脑叶，病变部位可能是额叶、颞叶、枕叶、顶叶、胼胝体、基底节、海马、脑干、小脑等，常以进行性加重的头痛、偏瘫和癫痫发作为主要症状。当前最大宗的病例报告是Taillibert等 综合分析296例GC病例资料。观察到的症状包括癫痫(92例)、颅内压增高(58例)、精神和性格改变(55例)或局灶性神经功能缺损(5O例)。Jennings等 报道出现症状到确诊的间隔从数天到23年不等，65％ 的患者小于24个月。由于诊断的延迟，使辨别临床表现与疾病进展的一致性变得困难，近年来Vates等 报道最常见的主诉包括精神状态改变(77％)、癫痫(46％)、头痛(41％)、恶心(36％)、步态改变(36％)、乏力(36％)等。

　　3 鉴别诊断

　　3．1 非肿瘤类多发性硬化、脑白质病、脑炎、脑膜型脑囊虫病、脑梗塞、神经白塞氏病等。由于GC该病是肿瘤性疾病，随着病变不断增大，占位效应会逐渐突出，出现颅高压表

　　现，应用大剂量抗生素、维生素、神经营养类药物后病情仍进行性加重，据此可与以上疾病区分。

　　3．2 大脑多发性胶质瘤大脑多发性胶质瘤分为多中心胶质瘤和多灶性胶质瘤。多中心胶质瘤是指颅内同时独立生长2个或2个以上的胶质瘤，瘤体彼此分离，无组织学联系，其病理类型可以相同或不同，以星形细胞瘤和室管膜瘤多见 。多灶性胶质瘤是指原发于一个部位的脑胶质瘤经脑脊液播散或直接沿着白质内的神经纤维传导束向远处浸润形成，在适宜的部位和内外因素的作用下又发展成为另一个相对独立的瘤巢，从而形成2个或2个以上病灶，病灶的病理类型相同，以成胶质母细胞瘤多见；同时，多灶性胶质瘤常形成肿块，有明显的占位效应和强化。

　　3．3 脱髓鞘性疾病GC常表现为弥漫性大片状长T1 信号、长T 2信号，占位效应不明显，因被误诊为脱髓鞘病变。应用激素治疗无效且病情仍进行性加重应高度怀疑肿瘤性病变的

　　可能。MRS检查呈NAA降低，Cho上升，Cho／Cr和Cho／NAA比值升高的肿瘤病变的波谱特征，对鉴别诊断有很重要的帮助。

　　3．4 中枢性肿瘤中枢系统淋巴瘤、多发性胶质瘤等，这些肿瘤多有囊变、坏死、占位效应明显，水肿严重，增强扫描有不同形式的明显强化，且解剖结构上各瘤体间彼此分离，亦

　　无组织学联系鉴别。

　　3．5 脑内多发性转移瘤 (1)转移瘤多发于顶枕叶的皮层及皮层下，而胶质瘤则不定，尚可见于松果体，胼胝体、小脑、丘脑，脑干等部位，甚至多病灶均位于脑室系统；(2)转移瘤多呈不规则环状强化，病周水肿重；(3)多发性转移瘤病灶常较小，多大小相近强化程度相似，而胶质瘤病病灶的大小和密度可以明显不同，均一性不一致，胶质瘤病病变广泛弥散，很少见到坏死，囊变和出血，脑沟回变浅或消失，病变及受累脑组织肿胀，病变边界不清，中线结构无偏移，病变区不形成明显肿块，占位效应不明显，而病变侵犯胼胝体是本病在MRI的一个显著特点 j。

　　4 影像学特点

　　头颅影像学检查对于诊断本病具有重要价值。头颅cT扫描常显示为弥漫性等密度或低密度改变，但缺乏特异性。与之相比，头颅MRI检查更有意义。由于肿瘤细胞浸润和白质的广泛脱髓鞘，T WI上均以低信号为主，T WI、FLAIR上均为均匀高信号。病变周围脑组织肿胀，脑沟变浅、变平，脑室变窄，但由于瘤细胞主要沿神经束、神经细胞和血管周围生长，其病变部位的脑实质内无囊变、钙化和肿块形成，神经结构相对保持正常，即所谓“结构性生长”，因此占位效应不明显，中线结构无移位，周围正常脑组织结构仍可辨认。MRI对于本并具有较高的敏感性，特别是T WI和FLAIR成像，能清晰病变蔓延的范围、形态 ?。FLAIR序列抑制了脑脊液的信号，因此显示病变优于T：WI，尤其是可以显示累及皮层和胼胝体的病变，对本病的诊断具有极高的价值 。增强扫描常无明显强化，或仅轻微强化。如果出现局灶性坏死或结节状强化，表明血一脑屏障破坏，肿瘤浸润脑膜及血管，提示该区域恶性变 。其中磁共振波谱分析(MRS)可以提高对本病的诊断价值，它反映了脑组织能量代谢的病理生理改变。与正常脑组织相比，本病表现为胆碱／肌酸(Cho／Cr)、胆碱／N乙酰天门冬氨酸(Cho／NAA)的比值升高 ，以及N乙酰天门冬氨酸／肌酸(NAA／Cr)的比值降低。这可能是由于神经元细胞被异常增生的胶质细胞所取代而造成NAA降低，以及肿瘤细胞增生引起Cho上升所致。有研究表明，MRS不仅对病变浸润范围的显示优于常规MRI，而且Cho／Cr、NAA／Cr的比值改变对指导肿瘤恶性程度分级和患者存活时间有一定价值 。

　　总之，影像学上显示脑实质内多个脑叶受累的病变，要考虑到本病的可能。MRI检查具有重要价值，病灶周围脑组织肿胀，但无囊变、钙化和肿块形成，神经结构相对保持正常，中线结构无移位，这高度提示本病。胼胝体受累具有一定的诊断价值 。进一步确诊需要病理学检查。

　　5 治疗

　　在GC的治疗上，尚无成熟和规范的治疗策略。有作者报道对存在高颅压症状的GC患者实施开颅肿瘤大部切除术或内减压术有利于缓解高颅压危险，从而延长患者生存期。手术目的，达到明确病理、缓解颅压的目的，并为进一步治疗打下基础。治疗过程中，手术原则应是尽量不损伤神经功能的情况下切除肿瘤，所以，如果条件允许应最大程度地在保护脑功能的前提下最大范围地切除病灶。为随后的其他综合治疗创造时机。切除肿瘤及其瘤周部分脑组织可增加空间以适应术后脑水肿：而且切除被肿瘤细胞浸润的脑组织，对预防肿瘤复发有一定作用。更重要的是可以避免因立体定向穿刺活检取材少而造成病理诊断的不准确。有大量文献报道，术后辅助放、化疗对疾病控制有一定帮助。常规放射治疗，尤其是全脑放射治疗是多数患者的主要治疗方式，并明显延长了患者的生存时间，但尚缺乏进一步的循证医学研究结果。有文献对Gc的药物治疗(以替莫唑胺为主)进行了探讨，发现与单独放射治疗相比，替莫唑胺同期放化疗可延长患者的生存时间，有利于预后。另外，Seiz等 研究认为低剂量抗血管靶向治疗可能是一种新的辅助治疗手段，临床上值得对它的治疗机制及效果进行进一步的研究。

　　6 预后

　　尽管可进行多种治疗手段干预。但GC的预后依然很差。Taillibert等 报道了296例患者的回顾性研究，结果显示，中位生存时间仅14．5个月。Inoue等 报道了17例GC患者的中位生存期为23．3个月，1年、3年和5年的总体生存率分别为70．6％ 、23．5％和17．7％

　　总之，GC具有恶性的生物学行为，预后很差，临床表现缺乏特异性，神经影像学缺乏典型性，当考虑到GC的可能，立体定向活检以明确诊断，行微创外科手术依据病理检查结果明显诊断，术后放疗及化疗的综合治疗策略是目前治疗并改善该病患者预后的主要手段。

　　[参 考 文 献]

　　[1] Nevin S．Gliomatosis cerebri[J]．Brain，1938，61：170—191．

　　[2] Fuller GN．Kros JM．Gliomatosis cerebri．In：WHOC lassification 5f

　　Tumours of the Central Nervous System，Louis DN [M]，Ohgaki

　　H，Wiestler OD，Cavenee WK (eds．)，IARC Press：Lyon，2007：50．

　　临床神经外科杂志2014年第11卷第6期 通讯作者：吴国斌