中山大学肺癌研究所肺癌沙龙2016年第一期——肺癌多学科交流研讨会

中山大学肺癌研究所肺癌沙龙2016年第一期——肺癌多学科交流研讨会

时间：2016年3月12日8:30—12:00

地点：南宁南湖名都酒店

主持人：龙浩、宋向群、茅乃权、杨林教授 

出席人员：中山大学肺癌研究所多学科团队，广西医科大学肿瘤医院肺癌团队，深圳市人民医院肺癌多学科团队以及广东、广西、深圳等地的各大医院内外科、放疗科、病理科的各位专家共计80余人。

会议议程：

08:30-08:40 开场致辞

一、非鳞癌的治疗策略

08:40-09:10 EGFR突变人群的一线治疗策略

09:10-09:40 抗血管生成治疗在肺癌患者上的整体治疗策略

09:40-10:10 讨论

10:10-10:20 茶歇

二、多学科病例大讨论：

10:20-11:00 病例一

11:00-11:40 病例二

11:40-12:10 大会总结

会议记录：

主持人发言：(略)

一、非鳞癌的治疗策略

议题一：EGFR突变人群的一线治疗策略

        吴迪（汇报人）：通过回顾EGFR-TKI药物的相关研究和临床试验，进而从EGFR-TKI的治疗地位，在精准治疗时代如何选择合适的EGFR-TKI药物，以及目前对于肺癌联合治疗模式的探索三个方面展开了相关介绍。她认为：EGFR-TKI药物作为肺癌EGFR驱动基因阳性患者治疗的基石，其作用是不可动摇的，无论是外显子19还是21突变应用TKI均可降低疾病进展风险。而就目前看来，一项头对头的研究显示厄洛替尼较其他TKI似乎能够获得更优异的ORR和PFS。而联合治疗模式是目前的探索方向，根据目前多个相关临床研究提示TKI联合化疗或抗血管生成治疗，化疗联合抗血管生成治疗，也是EGFR突变一线治疗的选择，患者也能从中获益。

 

议题二：

       赵洪云（汇报人）：在现有的临床研究结果中，化疗联合贝伐单抗的疗效与单纯化疗的效果相比获得了肯定。由于总体人群由突变型及野生型组成，突变人群的OS由于后续使用TKI得以延长，而野生型并不能从TKI中获益，所以野生型OS要低于总体人群OS 5~6个月左右，而BEYOND的研究结果提示已检测人群中野生型占了73%，如何对野生型以及未检测患者进行相关治疗是一个难题，在相关的研究中得出EGFR野生人群可以从贝伐珠单抗治疗中获得2.7个月PFS改善,以及半年以上的OS。对于EGFR突变阳性的人群，相关研究指出无论是贝伐单抗联合TKI药物或是化疗，以及TKI药物治疗后再进展的人群重新使用贝伐单抗联合化疗的方案都能有明显的获益。

 

讨论：

       曹小龙教授：介绍参与讨论的嘉宾，总结了以上两位教授演讲所给到的观点，提出了现阶段的三个问题：1、对于EGFR突变的患者，在提倡精准治疗的时代之下，是否该再细分人群？2、对于EGFR野生型的患者，使用贝伐珠单抗的指针和具体获益？3、对于野生型和未检测的患者，使用了贝伐联合化疗的方案后，疾病再出现进展时，该如何进行下一步治疗？

       夏良平教授：1、在精准医学的时代下，细分人群是有必要的，还要在此同时细分不同的药物。对于细分来说，19，21外显子对于相同EGFR-TKI的药物反应和预后是不同的，19号外显子无疑更敏感，而除了19、21外显子这些热点突变外，还有很多非常规非热点突变，此类人群如何正确的使用TKI药物是需要进一步探讨的。而对于细分EGFR-TKI药物来说，一代TKI基本上是等效的，虽然研究证实二代TKI优于吉非替尼，然而此为单个研究结果，具体应用于临床还需进一步观察  2、对于野生型和基因表达未知的病人，使用贝伐单抗能使病人获益是肯定的。野生型预后不好，对治疗不敏感，需要更强力的治疗方案和策略，EGFR 是在细胞中表达，而VEGF作为血管表达的靶点，两者联合可提升疗效，近期已有肠癌方面的研究提示联合药物有明显获益  3、关于贝伐单抗联合化疗进展后的后续治疗，贝伐单抗是否继续应用，是可以尝试的，现在在肠癌有相关研究指出继续使用对病人有获益，而就耐药的问题来说，到底是细胞耐药，还是血管耐药并不明确，在大多数情况下也难以判断。

        曹小龙教授：对于在化疗后接受EGFR-TKI药物治疗再耐药的病人，曾经有学者提出可以在一代EGFR-TKI药物之间相互切换，然而就目前的研究来说并未有证据证明此类换药能给病人带来获益，而就临床经验来说，既往有使用易瑞沙进展后在病人要求下换用特罗凯的经验，此类病人有过缓解，因此耐药后的具体处理方案，应根据药物价格和患者自身的经济条件等因素综合考虑。

        龙浩教授：对于耐药的患者来说，无疑三代EGFR-TKI药物是最好的选择，现在的相关研究和临床经验证实，在第一代TKI药物中特罗凯在疗效和并发症方面对比易瑞沙和凯美纳并没有明显优势。耐药问题由来已久，在临床方面既往有一代药物换用的相关尝试，病人有短暂的缓解期，然而总的来说失败的例子较多。也做过关于易瑞沙加量的尝试，效果不明显。对于一代EGFR-TKI药物来说，特罗凯这一药物为专门为欧洲人设计，在应用到中国人时应有所减量，因药物剂量在设计时已经达到最大耐受剂量，因此加量并不现实。在单药物加量方面经验上取得过较好效果的药物是凯美纳，曾经尝试过达到3-4倍正常剂量，使用后病人可缓解，然而经济成本过高，临床实际意义有限，对于二代EGFR-TKI药物的使用相关经验来说，目前看到的临床使用的疗效优势有限。

       张秀萍教授：我们既往也有吉非替尼使用耐药后换用特罗凯有经验，然而无临床试验证据支持，某一患者在使用吉非替尼两年半后由于疼痛进行相关检查发现骨转移，之后换用特罗凯后骨痛明显减轻，但是半年后病人病情再度进展，换用EGFR-TKI有一定的疗效，无经济能力进行三代EGFR-TKI药物治疗时可尝试。

        龙浩教授：对于贝伐单抗联合化疗后出现耐药的问题，根据国外的指南、药物代谢特点和现有的临床证据，贝伐珠单抗是被推荐进行终身使用的，而就具体是何种耐药判断希望能请教核医学科能否判断。

樊卫教授：根据现在的影像学技术，判断病灶的耐药和进展最直观有效的方式仍然是根据影像学上的病灶大小的变化进行评估，而核医学可以根据放射性物质的代谢浓度去判断药物是否分布在病灶中，同时可以根据不同的放射浓度对病灶中的药物代谢动力学进一步分析耐药情况。关于这一方面，德国有在做相关研究，但国内未开展。

        张秀萍教授：目前对于病人来说经济问题仍然是治疗的瓶颈，在EGFR-TKI之间进行换药有病人获益，更多的是考虑是否为TKI之间作用靶点的差异，也和肿瘤细胞的不均质性，亚克隆有关，因此我们不能片面追求单一药物。同时在临床的治疗中，既往遇到过在晚期进展的病人在大病灶进行放疗，病人有所获益，可能与放疗破坏肿瘤组织，促使肿瘤细胞破坏释放肿瘤抗原，激活体内免疫，而使自身免疫系统激活有关。因此我们应从新定位放疗在肿瘤治疗中的地位。

吴迪教授：对于EGFR-TKI之间切换有效，可能和不同肿瘤药物之间药物丰度不同有关，因此测量药物的血液峰度进而判断是否可以对TKI药物进行加量是可以考虑的。而是否该先用TKI药物和化疗后再使用TKI药物仍然有所疑问，也是争论已久的问题，由于分子检测结果时间较长，根据病人的特殊要求，优先使用化疗后再进行TKI治疗也是合适的。

       龙浩教授：对于化疗与TKI联合治疗上药物的使用方法的问题由来已久，就目前的研究结果来说，并无临床研究证实序贯或者分别使用TKI联合化疗的方案有明显差异，但是考虑到19号外显子突变对于EGFR-TKI药物的敏感性，对于这类病人可以优先使用EGFR-TKI药物，而对于其他如21号或者不敏感的基因突变，也许可优先化疗使病人获益更多。而化疗结束后对于基因阳性的病人，一般推荐不间断，序贯继续使用TKI药物。

 

2、

多学科病例大讨论

议题三：病例一

林耀彬（汇报人）：

       通过回顾一例2012-11就被诊断为右上肺低分化腺癌并肺内、胸膜转移的晚期病人在根据现有的临床试验和证据的支持下分别在2012-11至2013-01：行AP方案化疗*4程，之后2013-02胸部CT提示肺部病灶PR，2013-02开始口服特罗凯进行维持治疗。2015-11胸部CT提示肺部病灶PD，二次活检提示基因突变类型同前，2015-11至2016-02再行 DP Avastin * 4程，2016-02Re-challenge:特罗凯。现在病人病情仍然稳定，对于这样一个进行了成功尝试的病人，我们得出以下结论：1、部分晚期非小细胞肺癌患者可长期生存；2、适时选用多学科治疗手段；3、积极、合理应对TKI治疗过程中获得性耐药的出现，多一次尝试，给生命多一个机会

 

议题四：病例二  

       张亚雷（汇报人）：对于晚期肺癌的治疗，我们的手段是相当有限的，而对于一个晚期肺癌伴有脑转移以及进一步发生脑膜转移的病人，我们的治疗手段和相关处理就更加困难。通过分享两例晚期肺癌同时伴有脑膜转移的病人，在都使用了贝伐珠单抗联合培美曲塞治疗之后获得了比预想更加理想的效果，因此我们得出非小细胞肺癌伴有脑膜转移的患者预后差，生存期短，而贝伐珠单抗联合培美曲塞的方案对非小细胞肺癌伴有脑膜转移的患者有效，值得进一步研究。

 

讨论：

       龙浩教授：虽然现在的肿瘤治疗经过长时间的突破性发展，让我们在治疗手段和药物上有了更多的选择，然而无论何种药物，都有自身的限制，不同病人对于药物的反应，耐药出现的时间都有所不同。面对这样的情况，对这些晚期病人，在没有根治手段时，根据多年的经验，我们建议尽量不要对多种治疗药物进行叠加使用，在依据指南治疗的基础上，将多种药物拆分，单独进行使用，延长单个药物的有效时间，在进行过一段时间的维持治疗后，对有条件的病人进行再次活检，探索新的靶点以及基于突变情况，达到“左手累了换右手”的效果，进而使病人的生存期延长，减慢疾病进展，相信在不远的将来最终可以将肿瘤这一不治之症转变成一个“慢性病”。

        周宁宁教授：关于耐药问题，如何调整肿瘤药物的使用方法，减缓耐药，提高治疗效果也经过相当长一段时间的探索，就培美曲塞 卡铂这一经典方案来说，在正常的四个周期结束后，是否该继续进行培美曲塞单药的维持，或者不进行维持治疗，待疾病再进展后，再用培美曲塞。我们有相关的临床经验证实，与单药维持的方法相比再使用原方案也能够使肿瘤缩小，有疗效。而且随着现在肿瘤发生发展的复杂性，传统的治疗模式面对这越来越多的挑战，既往在我们中心，龙浩教授对某一特殊病人进行过六个病灶的切除，在这些病灶中我们同时见到了腺癌、小细胞癌和错构瘤。对于这一病人我们已经行四程EP方案，且有19号外显子突变，现在准备行TKI治疗。就这种多发肿瘤患者我们需针对病人的具体诊断分期，治疗造成的差异需要进一步探索。

 

       林素暇教授：现在的肺部多原发肿瘤并不少见，就病理学来说，如何对一个肺部肿物进行原发或是播散进行鉴别是有很大问题的，现在的鉴别多依靠直接观察肿瘤的病理形态学，对于有明显的形态学差异的肿瘤，我们更加倾向于多原发，而如果显微镜下病理学形态相同，往往就很难根据传统经验来判断。就最新的研究成果来说，有一些基因分子手段用于肿瘤的多原发检测，但是肿瘤的亚克隆及多样性导致这样的鉴别也是比较困难的。免疫组化多用于鉴别腺癌和鳞癌，外来转移与原发肿瘤的鉴别，以及临床上进行肠腺癌，原发腺癌鉴别，当遇到多原发肿瘤时，免疫组化的效果是有限的。

        杨林教授：在鉴别多原发肿瘤方面，影像学检查对于经典的原发大病灶表现如分叶、毛刺、胸膜牵拉等比较敏感，对于有以上表现的肿物，往往可以很明显的判断出是原发还是播散。就目前的临床经验来说，多个原发病灶以腺癌多见，因为一个肿瘤病灶从不典型腺瘤样增生，癌前病浸润，一直进展到癌变是一个相当漫长的过程，故这些原发灶多表现为GGO 且进展时间缓慢，在长时间随访后并无明显增大，如不进行进一步干预的，实性成分会增加。且由于不同的肿物发生起始时间不同，往往在同一个患者身上可见到多个影像学形态的病灶。因此对于这样的情况，取得病灶的组织学病理对于鉴别原发或者转移是非常重要的，然而这样的病灶对于穿刺来说往往是比较困难的。因此在合适的时机，选择合适的方式对其进行处理是非常重要。

       龙浩教授：对于这样多原发且传统穿刺手段难以取得病理的情况，胸腔镜有无可替代的优势，且如果在取出肿物后如果病理提示为转移灶，还可以在胸腔镜下进行胸膜闭锁，同时预防肿瘤进展后出现的胸水，而胸水在国外是当作肿瘤急症来处理的。胸腔镜取到组织标本后对于病人以后的治疗具有不可取代的优势，如果以后新的靶向药物出现，要对病人治疗策略的进行改变，一个组织学标本能够给病人的治疗提供巨大的参考价值。而液体活检、二代测序等技术虽然在迅速的展开，但其临床实用性、应用的具体价值还在等待进一步结果，目前无方法代替胸腔镜。

       谭文勇教授：肺癌脑转移以及其之后所造成的脑积液，或者脑膜转移播散所导致的神经系统症状一直是肿瘤治疗的难点，也是晚期肺癌患者生存质量受影响很重要的一方面，在以上病历中我们看到，在这类脑转移患者中，使用了贝伐后，神经系统的相应症状都有所缓解，病人的生存质量有一定的改善。就现阶段来说上是否有更好的药物以及治疗方法如预防性放疗，能够改善脑转移病人的生存状态，延长患者生存时间？

        张亚雷教授：既往我们有出现脑水肿的病人，在使用贝伐后，神经系统症状得到缓解，而之后我们继续以小剂量5mg安维汀维持使用，此类病人神经系统的症状进展的比未使用的病人明显减慢。同时在减轻脑水肿方面，虽然放疗的效果有限，但是仍然有一定程度上的帮助，因此我们是否应该对于一些病人预防性的使用放射来减缓他们症状的产生？

        林素暇教授：现在脑部预防性照射仍然有相当程度上的争议，同时脑膜转移的诊断也是有一定的难度的，对于一些有神经系统症状，而影像学无法给我们确切的诊断时，如果我们能够在合适的时机取得病理诊断，对他的治疗策略制定是相当有意义的，我们曾对这类病人行腰穿后抽取脑脊液进行细胞沉淀包埋后行病理检查，取得了一定的效果。

        林勇斌教授：在既往的药物研究以及临床实验中，提示到一代TKI药物是可以通过脑脊液屏障的，而TKI药物已经有相关临床研究提示对脑转移有一定的疗效，而就一代TKI药物来说，有研究提出特罗凯在脑脊液浓度中有一定的优势。

        陈龙教授：脑膜转移一直是一个困扰晚期肿瘤患者生存的难题，病人通常伴有难以忍受的疼痛，以往对于此类病人常常进行脱髓鞘治疗，然而治疗效果有限，而放疗对脑膜转移的疗效也不敏感。

张秀萍教授：根据病例中所提到的是否需要进行预防性脑照射有所争议，就小细胞肺癌来说预防照射是有指针的，目前的研究并没有足够的证据支持腺癌患者在预防性照射中有所获益。对于已经发生脑水肿的病人，有临床经验在使用照射以及贝伐后脑水肿有所缓解，但是病灶并没有进一步缩小，考虑与抗血管药物在淋巴管以及体内其他脉管系统有共同的靶点所致，而在我们的临床经验中有的患者在使用TKI药物同时，对患者的局部转移灶进行放射，取得了良好的效果，在肿瘤病人的全身情况稳定后，放疗在某些方面仍然有不可替代的优势。

       龙浩教授：通过以上讨论我们可以发现，目前来说肿瘤治疗在各个方面仍然存在很大的争议及困难，就耐药问题来看，虽然AZD9291给我们进一步提供了T790M阳性病人的解决方案，然而对于那些非突变病人，或许贝伐单抗 化疗会是一个不错的选择。同时对于使用常规治疗后化疗以及靶向治疗耐药的病人，再次对病人进行活检，探索新的突变情况也许能给我们新的提示。而TKI联合化疗及贝伐单抗治疗应该能取得不错的效果，在日本有相关研究提示在TKI耐药后再使用贝伐，病人的T790M突变情况会产生变化，因此对于基因突变的研究以及药物联合使用，我们仍然需长期研究探索。而就脑膜转移的诊断来说，虽然脑脊液的病理检查开展的不多，但是相信这种检查方法能给我们新的提示。预防性脑照射不论在国内还是国际会议上一直是个有争议的话题，而最新国际上对早期肿瘤转移更多地关注肿瘤微环境的改变，对于早期转移、寡转移的病人，我们仍然需要大量的研究和探索，因为此类病人如果能采取合适的全身治疗加上局部转移灶的控制手段，肯定可以获得很好的效果，而对于那些晚期失控转移的病人，我们尽量让病人维持一个动态平衡的状态，既要积极治疗，也不过度治疗，放缓肿瘤的进展，相信随着技术的发展和进步，肿瘤会越来越向着慢性病的方向进展。

大会总结：

        最后，由龙浩教授对本次会议做了精简的总结。他指出本次多学科MDT讨论会议给各个学科专家提供了非常好的交流平台，对于学科之间的相互促进以及学习有很大的帮助，也为各个科室的专家了解其他科室对于肺癌最新领域的治疗策略以及将这些进展综合应用于病人，提高病人的治疗效果带来了机会。在此也肯定了贝伐单抗以及厄洛替尼在脑转移以及对于野生型，T790M阴性的病人，使用贝伐是有明显获益的。在此希望此类多学科会议能尽可能多地展开，以促进各个科室的相互发展和了解。

 (本会议记录共8页)                    

记录人：周文杰、林耀彬